早期帕西西兰(Patisiran)治疗显著改善遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病患者的生存预后

针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)这一高致死率疾病，研究人员通过5年开放标签扩展研究证实，RNA干扰疗法帕西西兰(Patisiran)能稳定65%患者的神经功能(PND评分)，提升营养状态(mBMI)，并将死亡率降低至19.4%。该研究发表于《InFo Neurologie & Psychiatrie》，强调了早期基因诊断和治疗的临床价值。

　　

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)是一种因转甲状腺素蛋白(TTR)错误折叠导致器官淀粉样沉积的致死性疾病。患者常表现为进行性多发性神经病(PN)、心肌病和自主神经功能障碍，诊断延迟平均达4.7年，50%患者在确诊后5年内死亡。尽管肝移植可减少异常TTR产生，但无法逆转已形成的淀粉样沉积。RNA干扰(RNAi)技术的出现为精准治疗带来曙光——通过靶向沉默TTR mRNA，帕西西兰(Patisiran)能显著降低血清TTR水平，但其长期疗效与安全性数据此前尚属空白。

德国莱沃库森医院Helmar C. Lehmann团队在《InFo Neurologie & Psychiatrie》发表了APOLLO试验的5年开放标签扩展研究结果。该研究纳入211例hATTR-PN患者，每3周静脉输注0.3mg/kg帕西西兰，采用PND评分（0-IV级）、NIS和mBMI等多维度指标评估疗效。

关键技术方法
研究延续了III期APOLLO随机对照试验设计，采用开放标签扩展研究模式。主要通过标准化神经功能量表(PND/NIS)定量评估神经损伤程度，结合mBMI监测营养状态。安全性评估涵盖输液反应、实验室指标及不良事件(AE)记录。

研究结果
1. 神经功能稳定
65%患者PND评分保持稳定或改善，其中9%患者行走能力提升。基线即接受治疗者神经功能衰退速度显著慢于延迟治疗组（P<0.01），证实"功能基因敲除"的早期干预价值。

2. 营养状态改善
mBMI中位数从28.1升至31.4（P=0.003），反映胃肠道症状缓解带来的营养吸收改善。

3. 生存获益显著
总死亡率19.4%，但延迟治疗组死亡率达安慰剂组的4倍。早期治疗组5年生存率较历史数据提高37%。

4. 安全性可控
22.3%患者出现治疗相关AE，主要为输液反应(16.1%)和外周水肿，无新的安全性信号。

结论与意义
该研究首次证实帕西西兰长期治疗可延缓hATTR-PN疾病进展，其机制是通过持续抑制TTR合成（血清水平降低>80%）阻止新淀粉样沉积形成。值得注意的是，治疗前PND评分≤III级的患者获益更显著，凸显"诊断窗"的重要性。Lehmann教授特别指出：对不明原因进展性PN患者应开展低门槛TTR基因检测，这可使诊断时间提前2-3年。

研究为hATTR的临床决策提供三大启示：①RNAi疗法需在神经不可逆损伤前启动；②mBMI可作为治疗反应敏感指标；③需建立多学科诊疗网络提高早期诊断率。这些发现不仅改写hATTR治疗范式，也为其他蛋白质错误折叠疾病（如阿尔茨海默病）的靶向治疗提供重要参考。