代谢酶协同靶向：通过同时抑制LDHA/B和IDO1(复合物I)实现癌症治疗新突破

本研究针对癌症代谢重编程的治疗难题，创新性地通过合成致死筛选发现(R)-GNE-140（LDHA/B抑制剂）与BMS-986205（IDO1抑制剂）的协同作用机制。团队首次揭示BMS-986205通过抑制线粒体复合物I(Q位点)阻断氧化磷酸化(OXPHOS)，与糖酵解抑制联用引发能量危机，导致肿瘤细胞衰老/死亡。该研究为卵巢癌等实体瘤提供了新型代谢干预策略，相关成果发表于《Cell Death & Differentiation》。

　　

癌症细胞的代谢重编程一直是治疗领域的重要突破口。一个世纪前提出的"瓦博格效应"揭示了肿瘤细胞偏爱糖酵解的特性，但如何精准靶向代谢通路仍是未解难题。传统化疗药物常伴随耐药性和毒副作用，而针对单一代谢酶的抑制剂易引发代偿机制。这种困境在卵巢癌中尤为突出——作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者5年生存率仅35%，亟需创新疗法。

德国研究团队通过基因工程构建了卵巢癌模型，将致癌基因KRAS^G12V和MYC导入输卵管分泌上皮细胞(iFTSECs)，成功模拟了HGSOC的代谢特征。研究人员筛选了12种代谢抑制剂组合，发现(R)-GNE-140（靶向乳酸脱氢酶LDHA/B）与BMS-986205（原认为靶向IDO1）的联合使用具有显著协同效应。令人惊讶的是，深入机制研究发现BMS-986205竟能抑制线粒体电子传递链复合物I的泛醌结合位点(Q-site)，这种双重代谢阻断导致ATP耗竭，引发肿瘤细胞衰老或死亡。

研究采用多维度技术体系：1）合成致死筛选结合DepMap细胞系库验证；2）线粒体呼吸链复合物活性光谱检测；3）三维类器官模型和软琼脂克隆形成实验；4）Olink Explore 3072平台进行衰老相关分泌表型(SASP)分析；5）靶向代谢组学检测能量代谢物变化。样本包括患者来源的结直肠癌类器官和扁桃体来源的B细胞。

合成致死靶向卵巢癌细胞的代谢通路
通过比较空载体(EV)和KRAS^G12V/MYC转染细胞，证实致癌转化导致糖酵解增强（ECAR升高1.8倍）、迁移侵袭能力提升。合成致死筛选显示，GNE+BMS组合选择性抑制肿瘤细胞增殖（CDI≤0.4），而对正常细胞影响轻微。

药物协同作用的人类模型验证
在19种肿瘤细胞系中，33%呈现高度协同响应（如胰腺癌OVCAR4）。患者来源的结直肠癌类器官显示异质性反应，其中O20样本响应最显著（CDI=0.18）。值得注意的是，原代B细胞对组合治疗不敏感，提示肿瘤特异性。

GNE/BMS诱导衰老的机制
RNA-seq揭示治疗4小时后1070个基因差异表达，KEGG分析显示细胞周期通路抑制。随时间推移出现典型衰老特征：SA-β-gal活性增加5倍、核纤层蛋白LMNB1下调、线粒体ROS升高2.3倍。联合使用衰老溶解药物达沙替尼可清除80%衰老细胞，通过激活caspase-3诱导凋亡。

BMS-986205的新型作用机制
光谱分析证实BMS剂量依赖性抑制复合物I活性（IC₅₀=6μM），特异性作用于Q位点而非NADH位点。结构类似的BMT-297376同样显示该特性，提示此类IDO1抑制剂存在共性脱靶效应。透射电镜显示BMS处理导致线粒体内膜皱褶减少，Seahorse检测证实OXPHOS完全抑制（OCR下降92%）。

能量危机与代谢重塑
联合治疗4小时即导致ATP和磷酸肌酸耗竭，AMPK通路激活伴随mTOR抑制。代谢组学显示35种代谢物显著变化，包括乙酰辅酶A和核苷酸库耗竭。KEGG富集提示戊糖磷酸通路和谷胱甘肽代谢紊乱。

分子标志物预测疗效
102种肿瘤细胞系的筛选显示EP300、LRP1B和RB1突变与协同性正相关（p<0.01）。TP53高表达细胞更敏感（r=0.33），而PIK3CA高表达则预示耐药（r=-0.24）。

这项研究革新了代谢抗癌药物的认知框架：1）首次揭示临床阶段IDO1抑制剂BMS-986205的线粒体靶向特性；2）建立"糖酵解-OXPHOS"双重阻断的新范式；3）提供衰老诱导联合senolytic清除的治疗方案。值得注意的是，约30%肿瘤细胞系呈现显著协同效应，提示需通过LRP1B等生物标志物筛选获益人群。该发现不仅为卵巢癌等难治性肿瘤提供新思路，也对正在进行的BMS-986205三期临床试验（NCT03661320等）具有重要警示意义——需重新评估其心脏毒性等潜在副作用。未来研究可探索PROTAC技术精准递送组合药物，或联合PI3K抑制剂克服耐药性。