CLPTM1L与ERLIN2互作通过稳定SREBP1促进鼻咽癌发生发展的分子机制研究

本研究揭示了CLPTM1L作为鼻咽癌(NPC)易感基因的致癌机制。研究人员通过功能实验证实CLPTM1L通过KLF1转录激活，并与ERLIN2互作抑制SREBP1泛素化降解，从而激活脂代谢通路促进肿瘤进展。该发现为NPC靶向治疗提供了新策略。

　　

鼻咽癌(NPC)是一种具有显著地域分布特征的恶性肿瘤，其发生发展与EB病毒感染、环境因素及遗传易感性密切相关。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出包括CLPTM1L在内的多个NPC易感基因，但这些基因的生物学功能及致病机制仍不清楚。CLPTM1L在肺癌、胰腺癌等多种肿瘤中被报道具有抗凋亡和促增殖作用，但其在NPC中的具体功能尚未阐明。

中山大学肿瘤防治中心的研究团队通过系统研究，首次揭示了CLPTM1L在NPC中的致癌机制。研究发现CLPTM1L通过KLF1介导的转录激活上调表达，并与内质网脂筏蛋白ERLIN2相互作用形成复合物，共同抑制SREBP1的泛素化降解，从而激活脂质代谢通路促进肿瘤进展。该研究成果发表于《Cell Death and Disease》杂志。

研究采用的主要技术包括：临床样本队列分析（87例NPC与10例对照）、转录组测序(RNA-seq)、染色质免疫共沉淀(ChIP)、免疫共沉淀-质谱联用(IP-MS)、免疫荧光共定位、裸鼠移植瘤模型等实验体系。

高表达CLPTM1L与NPC患者不良预后相关
通过分析NPC细胞系和临床样本，发现CLPTM1L在mRNA和蛋白水平均显著高表达，免疫组化显示其定位于肿瘤细胞质。生存分析证实高表达CLPTM1L患者预后更差。

CLPTM1L发挥促癌功能
功能实验显示，敲低CLPTM1L可抑制NPC细胞增殖、迁移并诱导凋亡，而过表达则产生相反效应。裸鼠实验证实CLPTM1L敲除显著抑制肿瘤生长，伴随Ki-67减少和凋亡标志物cleaved-PARP增加。

KLF1直接调控CLPTM1L转录
通过生物信息学预测和实验验证，发现转录因子KLF1直接结合CLPTM1L启动子区域(-2000bp)，双荧光素酶报告基因和ChIP实验证实KLF1对CLPTM1L的转录激活作用。

CLPTM1L通过SREBP1调控脂代谢
转录组分析发现CLPTM1L敲除导致99个差异基因，主要富集于脂代谢通路。其中SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1）下调最显著，功能实验证实其介导了CLPTM1L对游离脂肪酸水平的调控作用。

CLPTM1L-ERLIN2互作稳定SREBP1
IP-MS鉴定出63个CLPTM1L互作蛋白，ERLIN2（内质网脂筏蛋白2）位列前十。结构域分析显示CLPTM1L的第二个胞质域与ERLIN2的C端区域为互作关键。两者协同抑制SREBP1泛素化，延长其半衰期。

SREBP1介导致癌效应
挽救实验证明SREBP1过表达可逆转CLPTM1L或ERLIN2敲除导致的增殖抑制，而其他代谢基因（LPCAT1/ACSS2/SCARB1）无此功能，确立了SREBP1的核心地位。

该研究首次阐明KLF1/CLPTM1L/ERLIN2/SREBP1调控轴在NPC中的重要作用，揭示了CLPTM1L通过非经典途径（非PI3K/Akt）调控肿瘤代谢的新机制。这不仅深化了对NPC发病机理的认识，更为开发针对该通路的靶向治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，ERLIN2通常被认为促进蛋白降解，本研究却发现其与CLPTM1L结合后发挥相反的稳定作用，这种背景依赖性功能转换为蛋白质相互作用研究提供了新视角。