基于微流控技术的肿瘤微环境工程化模型及其在仿生药物递送中的应用

本研究针对肿瘤微环境(TME)中药物递送效率低、体外模型难以模拟血管-肿瘤相互作用等难题，开发了一种集成液滴微流控(DBM)和工程化球体捕获(EST)装置的仿生平台。通过A549细胞-海藻酸盐微球体(MCTSs)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)共培养，结合氧化锌纳米颗粒(ZnO NPs)递送实验与计算流体力学(CFD)模拟，证实侧通道给药最能模拟体内药物渗透特征，为高通量抗肿瘤药物筛选提供了兼具生物拟真性和操作便捷性的新工具。

　　

肿瘤治疗面临的核心挑战之一在于肿瘤微环境(TME)独特的生理屏障会显著降低药物递送效率。现有体外模型虽能构建三维肿瘤球体，却难以模拟血管渗漏、细胞外基质(ECM)阻滞等关键特征。更棘手的是，复杂微流控设备往往牺牲了高通量检测能力，而简易平台又无法准确反映药物在TME中的真实渗透动力学。这种矛盾严重制约了抗肿瘤药物的临床前评价效率。

为解决这一难题，来自伊朗的研究团队在《Journal of Industrial and Engineering Chemistry》发表创新研究。他们巧妙融合液滴微流控(DBM)与自主设计的工程化球体捕获(EST)装置，构建了能同时模拟肿瘤-ECM和肿瘤-血管相互作用的高通量平台。该系统的核心突破在于通过侧通道设计实现仿生药物递送，配合计算流体力学(CFD)模拟优化，最终用氧化锌纳米颗粒(ZnO NPs)验证了其模拟体内药物渗透规律的优越性。

关键技术包括：1）DBM装置制备含A549细胞的海藻酸盐-Ca-EDTA微球体；2）EST装置11个培养腔室通过微柱阵列连接侧通道；3）HUVECs在侧通道的无水凝胶培养；4）CFD模拟不同给药条件下的药物渗透动力学；5）CCK-8法检测ZnO NPs的细胞毒性。

【Constructing parallel models of TMEs】
研究团队首先利用三级DBM装置（聚焦流动、原位凝胶、稳定单元）生成单分散含肿瘤细胞的微滴，经CaCl₂交联后形成直径约200μm的MCTSs。EST装置的创新设计体现在：11个培养腔室通过5μm间隙的微柱阵列与侧通道相连，既保证MCTSs捕获稳定性，又允许物质交换。当HUVECs在侧通道形成单层后，该系统成功模拟了肿瘤-血管界面。

【Conclusion】
CFD模拟显示侧通道给药时，MCTSs内部的药物浓度梯度变化与体内肿瘤最为接近。细胞实验证实：相同ZnO NPs浓度下，经侧通道-HUVECs给药的细胞存活率最高（p<0.05），准确再现了TME的耐药特征。这种差异源于侧通道给药更真实模拟了血管渗漏和ECM阻滞效应。

该研究的里程碑意义在于：首次在单一平台上整合了高通量（11腔室并行检测）、高仿真（血管-肿瘤-ECM三重作用）和易操作（无复杂多层结构）三大优势。EST装置仅需PDMS标准工艺即可制备，比现有肿瘤芯片简化约60%的制造步骤，却能更精确预测药物在体渗透行为。这种"仿生设计+计算优化"的策略为个性化抗癌方案筛选提供了新范式，特别适用于研究纳米药物递送与TME特征的协同效应。作者特别指出，该平台可扩展用于研究肿瘤-免疫细胞互作，未来通过调整微柱间隙尺寸还能模拟不同通透性的血管特征。