日间限食通过上调CD36介导的肝脏脂质蓄积诱发高脂饮食小鼠的瘦型代谢相关脂肪性肝病

为解决时间限制性喂养(TRF)对代谢健康的影响机制不明问题，研究人员开展日间限制性喂养(DRF)诱导瘦型代谢相关脂肪性肝病(lean MAFLD)的研究。发现高脂DRF通过上调CD36表达、抑制AMPK磷酸化，破坏肝脏脂质合成与氧化的平衡，导致瘦型MAFLD。该研究为特定人群（如夜班工作者）的代谢管理提供新靶点。

　　

在当代社会，代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)已成为全球公共卫生的重大挑战，影响着约25%的世界人口。令人惊讶的是，有10-20%的MAFLD患者体重正常甚至偏瘦，这类被称为"瘦型MAFLD"的疾病亚型长期被忽视，却与更高的代谢综合征和心血管疾病风险相关。与此同时，时间限制性喂养(TRF)作为一种新兴的饮食干预策略，其对代谢健康的影响机制仍存在诸多未解之谜——特别是当进食时间与生物钟不同步时，是否会诱发特殊的代谢紊乱？

来自重庆医科大学附属第二医院的研究团队在《Journal of Lipid Research》发表的研究给出了重要答案。他们发现，当日间限制性喂养(DRF)遇上高脂饮食时，会通过CD36-AMPK信号轴诱发瘦型MAFLD，这一发现不仅揭示了饮食时间与代谢疾病的新关联，更为特定人群如夜班工作者和间歇性禁食者提供了精准干预的理论基础。

研究团队运用了多项关键技术：通过代谢笼系统监测小鼠能量代谢参数（包括VO₂、VCO₂和RER）；建立肝特异性CD36敲除小鼠模型；采用RNA测序分析肝脏转录组变化；开发siCD36 mRNA脂质纳米颗粒(LNP)进行靶向干预；并通过Western blot和qPCR验证关键分子表达。

【DRF导致小鼠脂质代谢紊乱易感性增加】
通过比较正常饮食(NA)、日间限制(ND)和夜间限制(NN)三组小鼠，研究发现虽然ND组小鼠体重减轻，但表现出更明显的血脂异常（LDL、TG、TC升高），而NN组未出现类似变化。代谢笼监测显示ND组小鼠的呼吸交换比(RER)昼夜波动更剧烈，表明其燃料利用节律被打乱。

【正常饮食DRF破坏燃料利用节律】
深入分析发现，ND组小鼠表现出独特的代谢特征：白天氧耗(VO₂)和CO₂产生(VCO₂)增加，同时日间产热显著增强。这种代谢节律的改变独立于运动活动，提示DRF可能直接影响能量代谢的内在调控机制。

【高脂DRF诱发瘦型MAFLD】
当DRF与高脂饮食结合时，产生了更惊人的表型变化。高脂DRF(HD)组小鼠虽然体重减轻、皮下脂肪减少，却出现肝脏重量增加和显著肝脂蓄积。血清学检测显示HD组存在严重血脂异常（TC、TG、LDL升高，HDL降低）和糖耐量受损，符合瘦型MAFLD的典型特征。

【高脂DRF同样引起燃料利用节律改变】
与正常饮食DRF类似，高脂DRF也导致代谢节律紊乱，表现为白天热量产生增加。值得注意的是，HD组小鼠表现出"暴饮暴食"样的进食模式——在进食窗口开始和结束前后集中摄入大部分热量，这可能加剧了肝脏代谢压力。

【高脂DRF打破肝脏脂质合成与氧化的平衡】
转录组分析揭示，HD组小鼠肝脏中脂质合成基因（如SREBP2）上调而氧化基因（如CPT1）下调。Western blot证实CD36表达增加伴随AMPK磷酸化抑制，这种分子失衡导致肝脏脂质蓄积。

【肝特异性CD36敲除缓解瘦型MAFLD】
基因干预实验显示，CD36肝特异性敲除(LKO)显著改善高脂DRF引起的代谢异常：肝脏重量减轻、血脂指标改善、糖耐量恢复。机制上，CD36缺失恢复了AMPK磷酸化水平，下调了核SREBP2表达，重建了脂质代谢平衡。

【siCD36 mRNA脂质纳米颗粒治疗潜力】
为探索转化应用价值，研究团队开发了靶向CD36的siRNA脂质纳米颗粒(LNP)。注射治疗后，高脂DRF小鼠肝脏脂质蓄积明显减轻，伴随CD36表达下降和AMPK通路活化，证实了CD36作为治疗靶点的可行性。

这项研究首次系统阐明了DRF与瘦型MAFLD的关联机制，揭示了CD36在这一过程中的核心调控作用。特别值得注意的是，研究发现当DRF与高脂饮食结合时，即使总体能量摄入减少、体重下降，仍可能通过CD36介导的代谢重编程导致肝脏脂质异常蓄积。这一发现对指导特定人群（如夜班工作者、穆斯林斋戒者）的饮食实践具有重要价值。从转化医学角度看，研究不仅验证了CD36作为治疗靶点的潜力，还创新性地开发了siRNA脂质纳米颗粒递送系统，为MAFLD的精准干预提供了新思路。未来研究可进一步探索不同时间窗DRF的影响，以及CD36节律性表达的调控机制，为时间营养学在代谢疾病管理中的应用奠定更坚实基础。