跨组织脂质相关巨噬细胞保守性与组织特异性转录特征的鉴定及其在代谢疾病中的意义

本研究针对代谢紊乱相关疾病中脂质相关巨噬细胞（LAMs）的异质性问题，通过整合多组织单细胞RNA测序数据，系统鉴定了Trem2+/Lpl+ LAMs在人和小鼠中的保守性特征及组织特异性基因程序。研究发现LAMs通过PPAR信号通路和溶酶体活性维持脂质稳态，并在动脉粥样硬化、肥胖和脂肪肝等疾病中呈现组织特异性功能分化，为靶向干预代谢疾病提供了重要分子靶点。

　　

在代谢性疾病日益成为全球健康负担的背景下，脂质相关巨噬细胞（Lipid-associated macrophages, LAMs）作为免疫系统与代谢调控的关键交汇点，其生物学特性仍存在诸多未解之谜。虽然既往研究已发现LAMs在动脉粥样硬化斑块、肥胖脂肪组织和脂肪肝中广泛存在，但这些分布于不同组织的LAMs究竟共享哪些核心特征、又存在哪些组织特异性差异，这一基本科学问题长期悬而未决。更值得注意的是，LAMs在人类疾病模型中的保守性特征也缺乏系统验证，这严重制约了基础研究成果向临床应用的转化。

针对这一领域空白，明尼苏达大学的研究团队Yingzheng Xu等人在《Communications Biology》发表了一项开创性研究。研究人员创新性地整合了7个小鼠模型（涵盖动脉粥样硬化、代谢功能障碍相关脂肪性肝病MASLD、心衰HFpEF等）和4个人类组织的单细胞RNA测序数据，通过生物信息学分析和实验验证，首次绘制了跨物种、跨组织的LAMs转录图谱。研究发现尽管不同组织的LAMs共享Trem2、Lpl等14个核心基因特征，但在主动脉中特异性高表达Abca1（ATP结合盒转运体A1），在脂肪组织中高表达Folr2（叶酸受体2），显示出明显的组织适应性。更引人注目的是，这些特征在人类肝硬化、肥胖和动脉粥样硬化样本中得到高度保守性验证，为代谢疾病的精准治疗提供了新思路。

研究主要采用单细胞RNA测序数据整合分析（包括Harmony算法去除批次效应）、伪时间轨迹分析（Monocle软件）和流式细胞验证等技术。人类样本来源于已发表的肝硬化、扩张型心肌病等公共数据库，小鼠模型采用LDLR^-/-高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型。

scRNAseq整合揭示慢性炎症中巨噬细胞异质性
通过整合7个小鼠疾病模型的18,947个单核/巨噬细胞，研究鉴定出9个亚群。其中Cluster 2高表达Trem2和Lpl被定义为LAMs，而Cluster 0（Tnf⁺炎症巨噬细胞）和Cluster 1（Ly6c2⁺经典单核细胞）构成主要群体。值得注意的是，所有组织中均检测到表达Acta2的平滑肌细胞来源巨噬细胞（Cluster 7），暗示这种转化可能具有跨组织普遍性。

LAMs转录特征在组织和条件中保守
差异表达分析鉴定出14个跨组织保守的LAM标志物，包括调控脂质感知的Fabp5、参与溶酶体功能的Ctsd、以及炎症调节因子Spp1。KEGG分析显示这些基因显著富集于PPAR信号通路（调整p值=3.2×10^-5）和甘油酯代谢（调整p值=1.8×10^-4）。伪时间轨迹分析证实Ly6c2⁺单核细胞是LAMs的主要前体，其分化过程中Fabp5和Gpnmb表达最早上调。

LAMs展现组织特异性特征
对5,941个LAMs的再聚类揭示4个亚群：Subcluster 3为主动脉特有（高表达Slc6a6），Subcluster 2显示单核-巨噬细胞过渡特征。组织特异性分析发现：主动脉LAMs高表达胆固醇外排基因Abca1（log2FC=4.1）；心梗心脏LAMs特异性上调Ccl2等趋化因子；脂肪组织LAMs中Folr2⁺细胞占比达40%，显著高于其他组织（p<0.001）。流式验证证实Trem2⁺巨噬细胞在脂肪组织和肝脏中占比近90%，且普遍高表达CD36和CD63。

人类LAMs特征与小鼠保守
整合4个人类疾病数据集（11,767个细胞）发现，人类LAMs（Cluster 1）共享15个核心基因，其中FABP4和APOE为人类特有标志。跨物种比较显示小鼠LAMs的14个特征基因中有12个在人类中保守表达（Pearson r=0.89），但Cd9在心脏LAMs中缺失的现象在人类样本中未观察到。

这项研究首次系统阐明了LAMs在代谢疾病中的"保守核心-可变外围"特征模式：所有LAMs均通过Trem2-Lpl轴维持脂质稳态，但主动脉LAMs通过Abca1促进胆固醇外排，心脏LAMs则通过Ccl2招募单核细胞，显示出明确的组织功能特化。这些发现为理解代谢性炎症的器官特异性调控提供了新视角，尤其值得注意的是，人类疾病样本中保守特征的验证极大提升了Trem2靶向治疗的转化潜力。研究提出的分层干预策略——针对保守特征（如Trem2抗体）进行广谱调控，结合组织特异性标志（如Folr2）实现精准干预，为代谢综合征的免疫治疗开辟了新途径。未来研究可进一步探索LAMs亚群在疾病不同阶段的动态转化，以及微环境信号如何塑造其组织特异性特征。