综述：糖尿病心肌病中心肌纤维化的作用

这篇综述系统探讨了糖尿病心肌病(DCM)中心肌纤维化(MF)的病理机制及治疗策略，重点分析了转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smad、氧化应激、炎症反应等关键通路，并总结了包括SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等潜在治疗药物，为DCM的早期干预提供了理论依据。

　　

糖尿病心肌病

全球糖尿病(DM)患病率持续上升，糖尿病心肌病(DCM)作为其主要心血管并发症，可发展为心力衰竭(HF)并显著影响预后。DCM定义为无瓣膜病、高血压或缺血性心脏病的糖尿病患者出现的心肌纤维化、心肌肥厚和收缩功能障碍。其早期表现为左心室(LV)肥厚、MF等亚临床改变，后期可进展为射血分数保留型心衰(HFpEF)或射血分数降低型心衰(HFrEF)。

MF在DCM中的作用

心肌间质和血管周围纤维化是DCM的核心病理特征，表现为细胞外基质(ECM)失衡导致的胶原过度沉积。高血糖通过上调晚期糖基化终产物(AGEs)、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等途径促进心肌成纤维细胞(CFs)增殖分化为肌成纤维细胞，并通过内皮-间质转化(EndMT)加剧纤维化。非侵入性影像技术如心脏磁共振(CMR)的T1 mapping可早期检测MF。

DM诱导MF的机制

RAAS系统：高血糖激活RAAS，血管紧张素II(Ang II)通过上调TGF-β1和结缔组织生长因子(CTGF)促进胶原合成。血管紧张素转换酶2(ACE2)可降解Ang II为Ang-(1-7)，减轻纤维化。

AGEs-RAGE轴：AGEs与受体(RAGE)结合激活JAK/STAT和MAPK通路，刺激炎症因子释放和胶原分泌。

TGF-β1/Smad通路：TGF-β1通过磷酸化Smad2/3上调胶原I/III和α-SMA表达，而Smad7抑制该通路。药物如吡格列酮可通过抑制TGF-β1发挥抗纤维化作用。

转录因子与炎症：NF-κB和TLRs通过ROS激活促炎因子(如TNF-α、IL-6)，而PPARγ激动剂可抑制炎症和纤维化。高迁移率族蛋白1(HMGB1)通过RAGE/TLR4/NF-κB轴驱动纤维化。

氧化应激与自噬：线粒体功能障碍导致ROS过量，激活NOX4和NF-κB。自噬缺陷通过抑制TGF-β信号加重MF。

非编码RNA：miR-133a通过ERK1/2/Smad2抑制纤维化，而circRNA_010567通过吸附miR-141促进TGF-β1表达。

MF的治疗策略

药物干预：

• SGLT2抑制剂：达格列净(DAPA)通过AMPKα/TGF-β/Smad通路抑制EndMT。
• GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽下调胶原羟基化酶(P4hα-1)和MMP-1/9。
• 醛固酮拮抗剂：非奈利酮(Finerenone)减少ROS和心肌脂质沉积。
• 天然化合物：姜黄素类似物C66通过抑制JNK2减轻氧化应激。

细胞治疗：间充质干细胞(MSCs)通过分泌前列腺素E₂(PGE₂)抑制CFs活化。

生活方式：运动通过降低AGEs和RAAS活性改善MF，与二甲双胍联用可协同激活AMPK。

结论

MF是DCM不可逆进展的关键环节，针对多重机制（如代谢修复、抗纤维化、免疫调节）的联合策略可能是未来研究方向。早期干预亚临床阶段及开发靶向药物（如基因编辑技术）将有助于改善预后。