综述：揭示SGLT-2抑制剂的抗癌潜力：临床肿瘤学中的机制与前景

这篇综述系统阐述了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2is）在肿瘤治疗中的多重机制，包括通过抑制葡萄糖摄取（如抑制GLUT-1）、调控AMPK/mTOR/HIF-1α等关键通路，以及与化疗/免疫治疗的协同作用。特别值得注意的是，研究揭示了其在肺癌（NSCLC）、肝癌（HCC）等肿瘤中的特异性作用模式，如通过β-连环蛋白（β-catenin）双重抑制抑制肝癌转移。临床数据显示SGLT-2is使用与癌症死亡率降低32%相关，同时能减轻化疗药物（如阿霉素）的心脏毒性。这些发现为代谢干预治疗癌症提供了新视角。

　　

引言

2024年癌症统计报告显示，全球癌症负担持续加重，年轻人群发病率显著上升。传统治疗手段如放疗、化疗存在选择性差、副作用大等局限。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2is）作为新型降糖药，其抗癌潜力近年来备受关注。这类药物通过独特的胰岛素非依赖机制调节血糖，在多种肿瘤中表现出显著的抑制作用。

糖尿病与癌症的病理生理联系

糖尿病（DM）患者癌症风险增加20%，机制涉及慢性高血糖诱导的遗传改变、Wnt/β-catenin和EGF/EGFR信号通路激活。高血糖环境促进肿瘤血管生成（通过HIF-1α/VEGF），并导致化疗耐药（如降低顺铂敏感性）。值得注意的是，SGLT-2is可能通过纠正这些代谢异常发挥抗癌作用。

安全性争议与临床证据

早期关于达格列净可能增加膀胱癌风险的争议已被动物实验否定。最新荟萃分析显示：

• 整体恶性肿瘤风险无显著增加
• 卡格列净降低胃肠道癌风险23%
• 恩格列净与膀胱癌风险潜在关联
  亚洲队列研究更发现，SGLT-2is使用者相比DPP4i使用者癌症死亡率降低34%。台湾地区数据库分析证实，SGLT-2is联合吡格列酮不增加膀胱癌风险。

肿瘤特异性作用机制

肺癌

卡格列净通过双重机制抑制非小细胞肺癌（NSCLC）：

1. 抑制线粒体复合物I，阻断氧化磷酸化（OxPhos）
2. 通过AMPK/mTOR通路抑制HIF-1α
   
   
   
   临床数据显示，SGLT-2is使用可使NSCLC患者死亡风险降低41%，与二甲双胍联用效果更佳。

肝癌（HCC）

卡格列净展现独特"双β-catenin抑制"：

1. 抑制GLUT-1减少葡萄糖内流
2. 阻断PP2A介导的β-catenin去磷酸化
   
   
   
   这种作用使肿瘤体积缩小47%，并改善非酒精性脂肪肝炎（NASH）相关肝癌预后。

乳腺癌

不同SGLT-2is作用各异：

• 伊格列净（0-50μM）诱导细胞膜超极化
• 达格列净通过AMPK/mTOR通路抑制三阴性乳腺癌
• 卡格列净独特抑制线粒体复合物II和谷氨酰胺代谢
  
  

其他肿瘤

• 胰腺癌：卡格列净通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制糖酵解
• 胃癌：作为HDAC6抑制剂抑制转移
• 甲状腺癌：阻断G1/S期转换并抑制CXCL8/CCL2
• 前列腺癌：特异性抑制线粒体复合物I（达格列净无效）

联合治疗策略

协同增效

• 与吉西他滨联用：胰腺癌坏死率增加70-100%
• 与帕博利珠单抗联用：转移性结肠癌CEA水平显著下降
• 与放疗联用：通过抑制mTORC1-HIF-1α增强敏感性

逆转耐药

卡格列净通过PKM2/c-Myc/GLS1轴诱导铁死亡，使HCC对顺铂敏感性提高3倍。在肝癌细胞中，还能抑制P-gp外排泵和自噬过程。

器官保护

临床重要发现：SGLT-2is可显著降低化疗相关心肾毒性：

• 阿霉素心脏毒性：通过STAT3和PI3K/AKT/Nrf2通路保护
• 顺铂肾毒性：减少近端小管凋亡达60%
• 酪氨酸激酶抑制剂：降低蛋白尿发生率

局限与展望

当前研究多来自 preclinical 和小规模临床，需大规模RCT验证。剂量优化（尤其非糖尿病患者）和给药方案仍需探索。未来应关注：

1. 肿瘤特异性代谢重编程机制
2. 与免疫治疗的协同效应
3. 生物标志物开发

代谢干预为癌症治疗开辟了新途径，SGLT-2is的多靶点作用特点使其成为极具潜力的抗肿瘤候选药物。随着研究深入，这类"老药新用"策略有望为临床肿瘤学带来突破性进展。