脂质纳米颗粒负载氯胺酮通过激活Nrf2通路改善乳腺癌相关焦虑抑郁行为的机制研究

本研究针对乳腺癌患者高发焦虑抑郁症状的临床难题，通过孟德尔随机化(MR)分析首次证实乳腺癌是焦虑抑郁的独立风险因素。研究人员创新性地构建了负载氯胺酮的脂质纳米颗粒(LNP@Ket)，结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术，揭示LNP@Ket通过上调星形胶质细胞中核因子E2相关因子2(Nrf2)的表达，增强抗氧化酶HO-1/NQO-1/MnSOD活性，抑制促炎因子iNOS/TNF-α/IL-6释放，从而改善乳腺癌小鼠焦虑抑郁行为。该研究为肿瘤相关情绪障碍提供了新型纳米给药系统和精准治疗靶点。

　　

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，不仅威胁患者生命健康，更伴随严重的心理负担。临床数据显示，超过30%的乳腺癌患者会出现焦虑抑郁症状，这种"身心共病"现象显著降低患者生活质量，甚至影响抗癌治疗效果。然而，传统抗抑郁药物起效慢、副作用大，而速效抗抑郁药氯胺酮(Ket)又存在生物利用度低、代谢快等问题。更关键的是，乳腺癌与情绪障碍间的因果关系缺乏遗传学证据，其分子机制也尚未阐明。

为解决这些科学难题，中国医科大学附属第一医院的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Analysis》发表了一项突破性研究。该工作首先采用孟德尔随机化(MR)分析证实乳腺癌是焦虑抑郁的因果性风险因素，随后开发了新型脂质纳米颗粒载药系统(LNP@Ket)，通过多组学技术揭示其通过Nrf2通路改善情绪障碍的作用机制。研究主要运用了孟德尔随机化分析、纳米药物制备与表征、动物行为学测试、单细胞转录组测序和分子生物学验证等技术方法，其中GWAS数据来自ieu-b-4810和ukb-e-2090_AFR数据库，动物实验使用C57BL/6J小鼠建立乳腺癌模型。

3.1. MR分析发现乳腺癌是焦虑抑郁发展的风险因素
通过两样本MR分析，研究人员筛选出8,588个与乳腺癌相关的SNP作为工具变量。IVW方法显示乳腺癌与焦虑抑郁存在显著因果关联(OR=5.878，P=0.034)，且通过异质性检验和留一法敏感性分析验证了结果的稳健性。这为临床观察到的现象提供了遗传学层面的证据。

3.2. 乳腺癌进展促进小鼠焦虑抑郁行为并减少社交行为
皮下接种E0771细胞构建的乳腺癌小鼠模型中，随着肿瘤体积增大，开放旷场实验(OFT)显示中央区活动时间减少57%，高架十字迷宫(EPM)开放臂停留时间降低61%。强迫游泳(FST)和悬尾(TST)测试中不动时间分别增加118%和66%，三室社交实验(TCST)显示社交时间减少45%，证实肿瘤进展与情绪行为恶化呈正相关。

3.3. LNPs增强Ket缓释和药效
采用薄膜水化法制备的LNP@Ket粒径为498.3±52.1 nm，包封率达72.3%。药代动力学显示其半衰期(t_1/2)延长至28.78小时，是游离Ket的28倍，脑部药物蓄积量提高3.2倍。体外释放实验表明72小时累计释放78.8%，实现了药物的长效缓释。

3.4. LNP@Ket抑制乳腺癌小鼠焦虑抑郁行为
行为学测试显示，LNP@Ket治疗组较游离Ket组在OFT中央区停留时间增加2.1倍，EPM开放臂探索次数提高3.3倍，FST挣扎时间延长68%。TCST中与陌生鼠互动时间增加2.5倍，证实纳米制剂显著增强药效。

3.5-3.7. 单细胞转录组解析LNP@Ket作用机制
scRNA-seq鉴定出7种脑细胞类型，发现LNP@Ket使星形胶质细胞比例增加1.8倍。伪时序分析显示该细胞在分化晚期富集，细胞通讯分析揭示其通过Nrxn通路增强交互。Bulk RNA-seq联合分析发现34个差异基因，PPI网络确定Nrf2为核心节点。

3.8-3.9. Nrf2在治疗中的关键作用验证
Western blot显示LNP@Ket使Nrf2蛋白表达增加2.3倍，下游HO-1/NQO-1/MnSOD表达提升1.5-2倍，同时促炎因子TNF-α/IL-6降低40-60%。敲除Nrf2后，LNP@Ket的行为改善效应完全消失，证实Nrf2是核心治疗靶点。

这项研究具有多重科学意义：首次通过MR分析确立乳腺癌与情绪障碍的因果关系；开发的LNP@Ket克服了传统Ket的临床应用瓶颈；从单细胞层面阐明星形胶质细胞-Nrf2轴的作用机制，为"肿瘤-神经精神"共病研究提供新范式。临床转化方面，该纳米制剂可望成为肿瘤患者情绪管理的精准干预手段，而Nrf2的发现为开发新型抗抑郁药物提供了分子靶点。研究采用的多组学整合策略也为复杂疾病机制解析提供了方法学参考。

未来研究可进一步优化LNP@Ket的靶向递送效率，探索其在其他肿瘤类型中的普适性，并开展临床转化试验。Nrf2与神经递质系统的交互机制、以及其在肿瘤微环境与中枢神经系统"对话"中的作用，也值得深入探究。这些突破将推动肿瘤精神病学领域向精准化治疗迈进。