神经内分泌癌中高表达CRBN揭示GSPT1分子胶降解剂的治疗潜力

本研究针对神经内分泌癌(NEC)治疗难题，发现高表达CRBN的NEC细胞对GSPT1分子胶降解剂(MGD)具有独特敏感性。通过多组学分析和功能实验，证实CRBN表达水平是决定GSPT1降解效率的关键因素，为NEC和急性髓系白血病(AML)的精准治疗提供新靶点。

　　

神经内分泌癌(NEC)作为一类高度侵袭性肿瘤，包括小细胞肺癌(SCLC)和神经内分泌前列腺癌(NEPC)等亚型，具有临床治疗响应率低、易耐药的特点。尽管近年靶向治疗取得进展，但针对NEC的特异性治疗手段仍显匮乏。尤其值得注意的是，这类肿瘤患者五年生存率不足10%，凸显开发新型治疗策略的紧迫性。传统化疗方案仅能短暂控制病情，而肿瘤细胞通过谱系可塑性(Lineage Plasticity)产生的耐药机制更使治疗陷入困境。在此背景下，靶向蛋白降解(Targeted Protein Degradation, TPD)技术因其可靶向"不可成药"靶点的特性，为NEC治疗带来新希望。

首尔大学药学院联合Cyrus Therapeutics公司的研究人员在《Experimental Hematology》发表重要成果，系统阐明了神经内分泌癌对GSPT1分子胶降解剂(Molecular Glue Degrader, MGD)敏感性的分子机制。研究团队发现，NEC细胞中CRBN(一种E3泛素连接酶复合体亚基)的高表达，使其更易被GSPT1靶向降解剂选择性杀伤。这一发现不仅揭示了NEC的独特脆弱性，还为AML等CRBN高表达肿瘤的治疗提供了新思路。

关键技术方法包括：1) 采用102种癌细胞系组成的肿瘤细胞面板(Oncolines 102 cancer cell panel)进行药物敏感性筛选；2) 通过CRISPR-Cas9构建HiBiT-GSPT1 HEK293报告细胞系监测降解动力学；3) 建立CRBN过表达及神经内分泌转化细胞模型验证机制；4) 利用患者来源异种移植(PDX)模型评估体内疗效；5) CUT&RUN技术分析转录因子在CRBN启动子的结合情况。

High cereblon expression in neuroendocrine cancer confers vulnerability to GSPT1 molecular glue degrader
研究团队首先发现GSPT1降解剂CYRS381在NEC细胞中表现出显著选择性毒性。通过肿瘤细胞面板筛选和基因本体分析，证实这种敏感性与转录翻译过程异常及N-MYC表达相关。值得注意的是，神经内分泌标志物SCN评分与药物敏感性呈正相关，而CRBN表达水平是决定降解效率的关键因素。

Neuroendocrine cancers express higher CRBN-DDB1 expression
TCGA数据分析显示，CRBN和DDB1 mRNA水平与NE特征正相关。蛋白检测证实NEC细胞中CRBN-DDB1复合体表达显著高于非NEC细胞。免疫共沉淀实验进一步揭示，NEC细胞中GSPT1与CRBN的结合速率更快，解释了降解效率差异。

Overexpression of CRBN confers sensitivity to GSPT1 MGDs
在非NEC细胞中强制表达CRBN可显著增强CYRS381敏感性，而CRBN敲降则产生相反效果。特别值得注意的是，CRBN过表达并不影响基础GSPT1水平，且FDA批准的CRBN调节剂(来那度胺等)不会引起GSPT1降解，证实作用特异性。

Neuroendocrine cancer-driving factors enhance CRBN expression
通过构建TP53^R175H/RB1缺失联合N-MYC/ASCL1(或NeuroD1)表达的NE转化模型，发现这些驱动因子可上调CRBN表达。CUT&RUN分析证实ASCL1直接结合CRBN启动子，而H3K27ac修饰增加提示转录激活。

Acute myeloid leukemia: another CRBN-high cancer sensitive to GSPT1 MGDs
扩展研究发现AML细胞系CRBN表达水平与NEC相当。CYRS381在AML患者来源细胞和异种移植模型中均显示强效抗白血病活性，皮下和全身给药模型均实现疾病负担显著缓解。

这项研究具有多重重要意义：首先，确立了CRBN表达水平作为GSPT1降解剂疗效预测标志物的临床价值；其次，揭示了NEC驱动因子通过表观遗传调控CRBN表达的分子通路；最后，为NEC和AML等CRBN高表达肿瘤提供了精准治疗策略。特别值得注意的是，研究证实即使基础GSPT1为必需基因，通过调控降解动力学仍可实现治疗窗口，这为靶向其他必需蛋白提供了范式参考。

局限性在于尚未阐明CRBN在NEC中高表达的具体进化优势，且长期用药可能产生的耐药机制有待探索。未来研究可聚焦于：1) 开发CRBN表达检测的临床标准化方法；2) 探索GSPT1降解剂与现有疗法的协同效应；3) 优化降解剂结构以提高肿瘤选择性。这些发现为推进分子胶药物从实验室向临床转化奠定了坚实基础。