综述：SARS-CoV-2刺突蛋白致病机制的研究进展

这篇综述系统阐述了SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）的结构特征及其与ACE2、NRP1、nAChRs等宿主因子的相互作用机制，重点分析了S1/S2弗林蛋白酶（furin）切割位点、RBD（受体结合域）突变对感染性的影响，并探讨了其在COVID-19急性期及后遗症中的病理作用，为靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

1. 引言

新型冠状病毒SARS-CoV-2通过三聚体刺突蛋白介导宿主细胞入侵。其基因组编码的29种蛋白中，刺突蛋白由S1（含受体结合域RBD）和S2亚基组成，独特的弗林蛋白酶切割基序（682-RRAR↓S-686）显著增强了病毒传染性。除ACE2外，病毒还能通过NRP1、nAChRs等替代受体感染细胞，这些互作与COVID-19多系统损伤及后遗症密切相关。

2. SARS-CoV-2刺突蛋白结构

刺突蛋白以亚稳态预融合构象存在，RBD通过"上/下"构象切换调控受体结合。冷冻电镜研究显示，S1亚基包含NTD（N端域）、RBD和CTD1/2，而S2亚基含融合肽（FP）和七肽重复区（HR1/HR2）。弗林蛋白酶在S1/S2边界切割后，TMPRSS2或组织蛋白酶B/L进一步切割S2'位点，触发膜融合。Delta变异体的P681R突变通过增强切割效率提升致病性，而Omicron的P681H突变则改变了对IFITM抗病毒蛋白的敏感性。

3. 刺突蛋白变异体

从早期D614G变异体到Omicron BA.1，刺突蛋白累积了30余处突变。Alpha（B.1.1.7）的P681H突变赋予其对干扰素的抵抗性，Delta（B.1.617.2）则因P681R突变形成更大合胞体。Omicron的RBD区域15个突变（如K417N、N440K）增强了免疫逃逸能力，但其对TMPRSS2的依赖性降低，转而利用MT-MMPs等替代蛋白酶。

4. 刺突蛋白互作机制

4.1 ACE2

RAAS系统中的ACE2是主要受体，其α1螺旋与RBD的受体结合基序（RBM，438-508）形成稳定界面。分子动力学模拟显示，Delta和Omicron RBD与ACE2结合自由能较野生型降低，其中Q493R、Q498R等突变通过增强静电相互作用提升亲和力。

4.2 CD147

跨膜糖蛋白CD147（basigin）在ACE2缺陷细胞中介导病毒内吞。实验显示其与RBD的F486-G502片段结合，临床研究证实抗体meplazumab可通过阻断该互作降低重症死亡率。

4.3 淀粉样蛋白

刺突蛋白的肝素结合域（如Spike192肽段）能诱导Aβ和α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集。冷冻电镜证实S1 C端（542-685）与α-syn共定位，形成具有神经毒性的路易小体样包涵体。

4.4 整合素

RBD中的RGD基序（403-405）以阳离子依赖方式结合α_vβ₃整合素，促进细胞粘附与增殖，该特征为SARS-CoV-2独有。

4.5 NRP1

弗林切割产生的CendR肽段（682-RRAR-685）与NRP1 b1域共结晶，在嗅球神经元和星形胶质细胞中促进神经侵袭。pH 5.5时Delta变异体与NRP1结合力最强，提示内吞途径优势。

4.6 nAChRs

刺突蛋白的神经毒素样区域（660-689）选择性拮抗α7 nAChR亚型，可能通过抑制胆碱能信号导致嗅觉障碍。分子对接显示该肽段在αβγδ受体中呈现紧凑构象。

4.7 TLR4

三聚体刺突蛋白以300nM亲和力结合TLR4，通过MyD88通路激活IL-1β/IL-6风暴。表位预测显示VRQIAPGQT（407-415）为关键互作区域，抑制剂TAK-242可减轻60%炎症反应。

5. 治疗潜力

靶向宿主因子的策略包括：抗CD147抗体meplazumab、NRP1拮抗剂EG00229、TLR4抑制剂TAK-242等。这些干预手段在抑制病毒入侵的同时，可能改善COVID-19相关的神经退行性病变和肺纤维化。

6. 结论

刺突蛋白的多受体利用机制及其与淀粉样蛋白的交叉互作，为理解COVID-19多系统损伤提供了新视角。针对RBM之外的功能域（如CendR、RGD）开发广谱抑制剂，将是应对持续变异的重要方向。