综述：急性淋巴细胞白血病的新抗原特异性癌症疫苗——挑战、机遇与未来方向

这篇综述深入探讨了针对急性淋巴细胞白血病（ALL）的新抗原（neo-antigen）特异性癌症疫苗的研发前景。文章指出，尽管ALL的肿瘤突变负荷（TMB）较低，但融合基因（如ETV6-RUNX1、BCR-ABL1）和RAS异构体突变可产生高质量新抗原，为疫苗设计提供靶点。作者强调，ALL患者年轻、治疗后肿瘤负荷低（MRD状态），且免疫衰老程度轻，是疫苗治疗的理想人群。综述还分析了疫苗与现有疗法（如CAR-T、BiTE）联用的潜力，并呼吁通过长读长测序等技术优化新抗原筛选。

　　

引言

急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤，标准治疗依赖高强度化疗和糖皮质激素，虽治愈率高但伴随显著毒副作用。近年来，免疫疗法如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性T细胞衔接器（BiTE）虽取得进展，但仍受限于靶抗原下调导致的免疫逃逸。因此，开发低毒性的新抗原特异性疫苗成为研究热点。

急性淋巴细胞白血病

ALL起源于骨髓中未成熟的B或T淋巴母细胞，B细胞前体ALL（BCP-ALL）占85%。尽管5年生存率儿童达94%，成人仅78%，但治疗相关死亡率达3-5%，且长期副作用严重影响生活质量。复发患者预后极差，5年生存率不足50%，凸显对新疗法的迫切需求。

ALL的免疫治疗进展与挑战

CD19靶向的CAR-T和BiTE已用于复发/难治性ALL，但存在细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）等风险。T-ALL因靶抗原与正常T细胞重叠导致治疗难度更大。抗原丢失性复发是当前免疫疗法的核心瓶颈，亟需多靶点策略。

治疗性癌症疫苗的机制

疫苗通过诱导肿瘤抗原特异性T细胞发挥作用。新抗原（TSA）因不受中枢耐受删除，比肿瘤相关抗原（TAA）更具优势。其来源包括：

1. 基因组突变：如RAS、TP53突变和BCR-ABL1融合基因；
2. 转录组变异：异常剪接或非编码区翻译；
3. 病毒抗原：如EBV编码蛋白。
   疫苗设计需兼顾抗原递呈细胞（APC）的活化与持续刺激，而个性化疫苗因HLA和突变谱异质性成为主流方向。

ALL的遗传变异与新抗原潜力

ALL携带ETV6-RUNX1、BCR-ABL1等融合基因及RAS通路突变（NRAS^G12D等）。光学基因组映射（OGM）和长读长测序技术可发现更多潜在靶点。研究发现：

• ETV6-RUNX1融合蛋白：68%患者产生HLA-I限制性新抗原；
• BCR-ABL1融合肽：在慢性髓性白血病（CML）疫苗试验中诱导分子缓解；
• RAS突变：占复发ALL的多数，临床前数据支持其免疫原性。

肿瘤微环境与免疫障碍

ALL的骨髓微环境存在免疫抑制细胞（如调节性单核细胞），且化疗损伤T细胞功能。但患者年龄轻、治疗后肿瘤负荷低（MRD<10^-4），为疫苗创造了有利条件。

联合治疗策略

疫苗与CAR-T/BiTE联用可通过表位扩散（epitope spreading）减少CD19阴性复发。化疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）可能增强疫苗效果。

未来方向

个性化疫苗需解决靶标时效性（克隆演化）和制备周期问题。优先靶向创始突变（如融合基因）是关键。尽管挑战存在，ALL的低毒性治疗蓝图已初现雏形。