异质铜(I)光催化平台实现烯烃和炔烃的区域与立体选择性β-氯酰基化

研究人员针对传统β-氯酰基化反应依赖贵金属铱催化剂和活化烯烃的局限，开发了一种基于异质铜(I)配合物[Cu(dmp)(BINAP)]BF4的光催化平台。该技术实现了未活化烯烃和炔烃的高效区域与立体选择性转化（E-选择性达95:5），拓展了药物分子（如氟哌啶醇、塞曲司特）和天然产物（-）-塞达胺的合成路径，为三维分子库构建提供了新策略。

　　

在有机合成领域，β-氯酰基化合物是构建复杂药物分子的关键中间体，但传统Friedel-Crafts酰基化反应面临酸性条件下产物不稳定的挑战。虽然铱光催化剂能实现部分转化，但其高昂成本、底物局限（仅适用于苯乙烯类）以及难以控制立体选择性的缺陷，严重制约了该方法在药物研发中的应用。更令人困扰的是，未活化烯烃和炔烃的转化长期被视为"不可逾越的鸿沟"，因为生成的烷基自由基中间体极易分解，除非其具有苄基或叔碳结构。这些瓶颈使得开发普适性催化体系成为合成化学家梦寐以求的目标。

德国雷根斯堡大学Oliver Reiser团队在《Nature Catalysis》发表的研究，通过精巧设计异质铜(I)配合物[Cu(dmp)(BINAP)]BF₄，成功构建了光催化ATRA（原子转移自由基加成）新平台。该工作最引人注目的突破在于：首次实现了包括未活化烯烃、环状烯烃甚至炔烃在内的广谱底物β-氯酰基化，E-选择性最高达95:5，且无需添加氧化还原助剂。通过机理研究揭示，双齿膦配体BINAP与铜(I)结合可延长激发态寿命（2188 ns），而phenanthroline配体dmp则专一性配位铜(II)实现氯原子转移，这种"双功能分工"机制突破了均质铜配合物的性能极限。

研究团队运用了多项关键技术：通过紫外-可见光谱和Stern-Volmer淬灭实验证实了催化剂与底物的相互作用；电子顺磁共振（EPR）捕获到关键的dmp-Cu(II)-Cl中间体；X射线晶体学解析了[Cu(BINAP)Cl]₂（147）的结构；量子产率测定（0.046）排除了链式反应机制；结合自由基钟实验（β-蒎烯开环）和TEMPO捕获实验明确了自由基反应路径。

反应开发与优化
通过系统筛选发现，THF溶剂中[Cu(dmp)(BINAP)]BF₄（2 mol%）在蓝光照射下效果最优。对照实验显示均质铜配合物[Cu(dmp)₂]Cl因激发态寿命过短（<270 ns）完全失效，而含DPEPhos配体的异质体虽寿命长达14300 ns，但因配体空间位阻导致产率仅10%，凸显BINAP配体角度对性能的关键影响。

底物范围拓展
未活化烯烃（1-辛烯等）以59-80%收率生成β-氯酮（1，3-6），耐受卤素（7-8）、醛基（9）等敏感基团。环状烯烃（27-29）展现优异非对映选择性，X射线证实产物30的绝对构型。药物分子如吲哚美辛（75）、布洛芬（76）的后期修饰收率达63-71%。对于苯乙烯类，电子效应不敏感，连五氟苯乙烯（43）也能顺利转化（82%）。值得注意的是，α-苯基取代基会引发消除副反应（55），暗示可能存在碳正离子路径。

炔烃的E-选择性转化
苯乙炔类以单一区域选择性生成E-β-氯乙烯酮（86，E:Z=95:5），3-噻吩乙炔（99）保持高选择性，而富电子芳基炔（97）选择性降低。该结果与Collins团队报道的铜催化烯烃异构化机制形成有趣对比，作者提出Cu(III)中间体（XII-A）的空间位阻控制立体化学。

合成应用示范
β-氯酮可转化为二氢吡唑（102）、环氧醇（112）等杂环。关键药物中间体3-氯苯丙酮（111，氟西汀前体）通过消除反应一步获得。通过克级实验（1，30）验证了放大的可行性。

机理阐释
光谱证据显示：光照下BINAP配体解离形成Cu(I)-Cl活性物种（147，晶体结构证实），其激发态还原电位（-1.81 V vs SCE）足以活化苯甲酰氯。EPR检测到dmp-Cu(II)-Cl（VIII）的存在，支持"内球机制"——Cu(II)捕获自由基中间体形成瞬态Cu(III)，再经还原消除构建C-Cl键。对于α,β-不饱和烯烃，THF的氢原子转移竞争导致氢酰化副产物，反向印证了Cu(II)-Cl的电子特性。

这项研究的意义在于：开发了首例铜催化E-选择性炔烃氯酰基化，突破了贵金属催化剂对未活化底物的限制；提出的"配体环境自适应"机制（Cu(I)偏好软碱膦配体，Cu(II)倾向硬碱氮配体）为设计多功能催化剂提供了新范式；后期修饰案例（69-77）和药物分子形式合成（117，122，132）展示了其在药物发现中的实用价值。正如审稿人所言："这项工作将铜光催化从‘特殊反应’提升为‘普适工具’，为复杂分子三维结构修饰开辟了新维度。"