小分子VHL分子胶降解剂靶向半胱氨酸双加氧酶1(CDO1)的机制与结构解析

来自国际团队的研究人员通过高通量蛋白阵列技术，发现了一种靶向VHL E3泛素连接酶的小分子胶水降解剂。该化合物能特异性招募新底物CDO1至VHL-Cullin-RING E3连接酶复合体，诱导其蛋白酶体降解。研究通过突变分析、分子对接和分子动力学模拟解析了CDO1-VHL结合界面，并利用X射线晶体学揭示了三元复合物的原子结构，为开发靶向蛋白降解疗法提供了新范式。

　　

这项突破性研究揭示了小分子化合物如何像"分子胶水"般精准操控细胞内的蛋白降解机器。科学家们发现，一种能嵌入VHL蛋白HIF1α结合口袋的小分子，竟意外地将原本无关的半胱氨酸双加氧酶(CDO1)"粘合"到VHL-Cullin-RING (CRL) E3泛素连接酶复合体上。通过巧妙的蛋白阵列筛选结合计算机模拟，研究团队绘制出CDO1与VHL相互作用的分子蓝图——就像破解了细胞内的"分子密码锁"。最精彩的是，X射线晶体结构捕捉到了这个"分子三角恋"的清晰画面：小分子同时拥抱VHL和CDO1，促使这对天然不相识的蛋白形成稳定复合物。这种精准操控蛋白降解网络的能力，为开发新一代靶向抗癌药物开辟了道路，特别是针对那些传统方法难以靶向的"不可成药"蛋白靶点。