双Allee效应下肿瘤-免疫动力学的分岔分析与治疗阈值探索

本研究通过建立常微分方程模型，首次系统分析了效应细胞和癌细胞群体中双Allee效应对肿瘤-免疫互作的影响。研究发现中等强度Allee效应可促进种群快速增长和复杂动力学行为，而高强度效应会降低系统复杂性。模型揭示了包括鞍结分岔、Hopf分岔（余维一）及广义Hopf、Bogdanov-Takens分岔（余维二）在内的丰富分岔结构，为个性化抗肿瘤治疗中关键阈值的识别提供了理论依据。

　　

肿瘤与免疫系统的博弈一直是癌症研究的前沿课题。在真实的生物环境中，癌细胞和免疫细胞的行为往往表现出"人多力量大"的群体效应——当细胞密度低于某个临界值时，它们可能无法有效增殖或发挥功能，这种现象在生态学中被称为Allee效应。越来越多的证据表明，这种密度依赖效应在肿瘤微环境中同样存在：小规模癌细胞群可能因营养不足而自发消退，而数量不足的免疫效应细胞（如T细胞、NK细胞）则难以启动有效攻击。然而，当前大多数数学模型仅考虑肿瘤单方面的Allee效应，忽略了免疫细胞群体同样存在的阈值现象，这限制了对肿瘤休眠、免疫逃逸等临床现象的理论解释。

针对这一空白，中国的研究团队在《Mathematical Biosciences》发表研究，首次将双Allee效应引入肿瘤-免疫动力学模型。该团队构建的常微分方程组同时刻画了癌细胞（T）和效应细胞（E）的密度阈值效应：癌细胞生长率函数g(T)包含强Allee效应参数β₁，而效应细胞功能函数p(T)则引入弱Allee效应参数β₂。通过分岔分析等非线性动力学方法，研究人员发现当β₁和β₂取中等正值时，系统会涌现复杂的动力学行为，包括多稳态和振荡；但当Allee效应过强时，系统反而会简化为少数稳定状态。这些发现为理解临床中观察到的肿瘤自发消退、免疫治疗响应差异等现象提供了新视角。

研究采用的主要技术包括：1）建立包含双Allee项的改进型Lotka-Volterra方程；2）运用数值延拓技术追踪平衡点稳定性变化；3）通过余维一（鞍结分岔、Hopf分岔）和余维二（广义Hopf、Bogdanov-Takens分岔）分岔分析揭示参数空间的临界阈值。

【动力学无Allee效应】基础模型分析显示，当β₁=β₂=0时，系统仅存在肿瘤消亡（T=0）和共存（T>0,E>0）两种稳定状态，此时免疫清除效率主要取决于参数a/g比值。

【双Allee效应动力学】引入β₁∈(0,1/b)和β₂≥0后，系统出现三类新现象：1）当0.5<>₁<0.8时，肿瘤生长曲线呈现S型突变；2）β₂增大导致免疫响应出现"启动延迟"；3）特定参数组合下产生稳定极限环，对应临床观察到的肿瘤周期性消长。

【数值结果】参数扫描发现，当β₁=0.6、β₂=0.3时系统出现余维二Bogdanov-Takens分岔，此时微小参数扰动即可引发肿瘤负荷的剧烈波动，这解释了为何相同治疗方案在不同患者中疗效迥异。

【讨论与结论】该研究首次证实双Allee效应会显著改变肿瘤-免疫系统的相空间拓扑结构。Eymard Hernandez-Lopez和Xiunan Wang指出，效应细胞的弱Allee效应（β₂）可能是CAR-T治疗中"剂量阈值"现象的数学本质，而癌细胞的强Allee效应（β₁）则解释了微残留病灶的长期休眠。这些发现为优化免疫治疗方案提供重要启示：通过联合调节双Allee参数（如使用细胞因子提高β₂或抗血管药物控制β₁），可能实现更精准的肿瘤控制。未来研究可结合单细胞测序数据量化患者特异性Allee参数，推动个性化治疗策略的数学建模。