从结核感染到炎症反应：结核分枝杆菌作为强直性脊柱炎潜在触发因子的机制探索

本研究针对强直性脊柱炎（AS）环境触发机制不明的科学问题，提出结核分枝杆菌（Mtb）可能通过Th17/IL-17通路和分子模拟机制触发AS的新假说。研究人员系统分析了AS与结核病（TB）在免疫通路、自身抗体和临床表现的相似性，为感染-自身免疫疾病关联研究提供了新视角，对AS早期干预和靶向治疗开发具有重要启示意义。

　　

强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis, AS）是一种以脊柱慢性炎症和骨融合为特征的自身免疫性疾病，全球约0.2%-0.5%人口受累。尽管HLA-B²⁷基因被确认为主要遗传风险因素，但其不完全外显率（仅5%-10%携带者发病）提示环境触发因素的关键作用。目前临床面临两大困境：一是30%-40%患者对TNF抑制剂治疗无应答，二是传统免疫抑制剂可能增加结核病（Tuberculosis, TB）等感染风险。这种治疗矛盾促使研究者探索感染与AS的潜在关联。

值得注意的是，结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）感染与AS存在多重交集：临床数据显示AS患者接受TNF阻断治疗后TB感染率升高；两种疾病均呈现Th17细胞过度活化、IL-17水平升高特征；结核病患者中检测到类风湿因子等自身抗体。这些现象暗示Mtb可能通过"分子模拟"机制诱发交叉免疫反应。然而，目前尚无研究直接论证Mtb作为AS环境触发因子的假说。

为填补这一空白，研究人员在《Medical Hypotheses》发表理论研究成果，通过系统分析AS与TB的免疫学共性，提出"Mtb感染可能通过Th17/IL-17通路失调触发AS"的创新假说。研究采用文献计量学方法整合近十年临床数据和基础研究成果，重点对比两种疾病在免疫细胞亚群、细胞因子网络和自身抗体特征的相似性。

主要技术方法
研究通过PubMed数据库检索2013-2023年AS与TB相关文献，筛选标准包括：①涉及HLA-B²⁷与感染关联的研究；②包含Th17/IL-23通路数据的文献；③报道TB患者自身抗体谱的研究。纳入27篇核心文献进行免疫通路比对分析，特别关注抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（anti-MCV）等生物标志物的交叉反应性。

TH17细胞研究结果
Th17细胞在AS和TB中均呈现异常活化状态。单细胞测序数据显示，AS患者外周血Th17比例较健康对照高2.3倍，而活动性TB患者Th17相关基因（RORγt、IL-17A）表达上调4.1倍。值得注意的是，Mtb抗原刺激可诱导HLA-B²⁷转基因小鼠产生IL-17A⁺CD4⁺ T细胞，其细胞因子谱与AS患者关节液分离的T细胞高度相似（r=0.82, p<0.01）。这种交叉反应性提示Mtb抗原可能通过分子模拟激活致病性Th17细胞。

IL-17/IL-23通路研究结果
两种疾病均存在该通路关键成分的显著改变：AS患者血清IL-23水平较对照组升高3.5倍（p<0.001），而TB患者支气管肺泡灌洗液中IL-23浓度与疾病严重度呈正相关（r=0.76）。机制研究表明，Mtb细胞壁脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）可通过TLR2/4受体激活树突细胞，促进IL-23分泌，这与AS滑膜组织中观察到的TLR4过度表达现象一致。

自身抗体研究结果
免疫印迹分析发现，40%活动性TB患者血清可识别人类波形蛋白（AS特征性自身抗原），其中22%呈现抗MCV抗体阳性——该抗体在AS诊断特异性达89%。更引人注目的是，结核菌素皮肤试验强阳性（硬结直径≥15mm）的AS患者中，抗MCV抗体滴度显著高于阴性组（p=0.003），提示Mtb暴露与自身抗体产生存在剂量效应。

结论与意义
该研究首次系统论证Mtb作为AS潜在环境触发因子的科学假说，主要依据包括：①共享Th17/IL-23免疫通路激活模式；②交叉反应性自身抗体谱；③HLA-B²⁷限制性T细胞对Mtb抗原的特异性响应。这一发现为AS发病机制提供新视角，尤其解释了HLA-B²⁷携带者中地理发病差异（TB高发区AS患病率增加1.8倍）的流行病学现象。

临床转化方面，研究建议对拟使用TNF抑制剂的AS患者进行潜伏TB筛查，同时提示靶向IL-17的双重阻断策略（如苏金单抗）可能对合并TB风险的AS患者更安全。基础研究层面，未来需通过动物模型验证Mtb抗原诱导脊柱炎的能力，并探索结核疫苗（如BCG）对AS的潜在预防作用。该理论框架亦可拓展至其他感染-自身免疫疾病关联研究，为免疫性疾病的精准防控提供新思路。