综述：现代治疗BCG难治性非肌层浸润性尿路上皮癌

（编辑推荐）这篇综述系统阐述了BCG难治性非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的最新治疗进展，强调在BCG短缺背景下，基因治疗（如Adstiladrin?）、新型药物递送系统（TAR-200）等创新疗法的应用价值，同时重申根治性膀胱切除术（RC）仍是金标准。文章整合了30项研究数据，揭示各疗法完全缓解率（CR）差异（41%-82%），为临床决策提供循证依据。

　　

引言

膀胱癌是美国常见恶性肿瘤，2024年新发病例超83,000例，其中非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占多数。尽管预后总体良好，但卡介苗（BCG）难治性疾病的治疗仍是重大挑战。美国泌尿外科协会（AUA）将高危NMIBC定义为：高级别（HG）T1期、复发性/多灶性HGTa、肿瘤>3cm、原位癌（CIS）、变异组织学等（表1）。BCG标准方案含6周诱导疗程和3年维持治疗，但治疗失败率高达25.9%（1年）和41.3%（5年）。

BCG难治性定义

2018年FDA明确定义BCG难治性疾病需满足以下任一条件：

• BCG诱导后3个月评估为HGT1
• 6个月内持续/复发HGTa/CIS
• 12个月内CIS复发
  "充分BCG治疗"指至少5-6次诱导加2-3次维持或再诱导疗程（表2）。

重复经尿道切除术的价值

一项8400例患者的系统评价显示，初始Ta期患者行二次切除（reTUR）后1年复发率降至16%（未手术者58%），但T1期患者差异较小（18-56% vs 30-71%）。当前临床实践中，对初次标本无肌层的HGT1患者常规推荐reTUR。

新兴治疗策略

系统免疫治疗

帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）是FDA批准的首个系统疗法，KEYNOTE-057研究显示3个月CR率41%，但18个月持续CR率仅11%，且13%患者出现≥3级不良事件（关节痛、低钠血症）。

膀胱内化疗

吉西他滨/多西他赛（gem/doce）组合在BCG难治性患者中1年无复发生存率达60%。BRIDGE试验（NCT05538663）正对比其与BCG在初治高危患者中的疗效，初步数据显示24个月RFS达82%。

基因治疗突破

• Adstiladrin^?：首个获批的腺病毒载体基因疗法，通过编码IFNα-2b发挥作用。3个月CR率53.4%，36个月持续CR率25%，且仅4%出现≥3级不良事件。
• Anktiva^?：IL-15超激动剂，联合BCG时CIS患者CR率71%（中位持续27个月），但20%患者发生≥3级不良事件。

创新给药系统

• TAR-200：吉西他滨缓释装置（图1），SunRISe-1试验显示84%的任意时点CR率，9个月持续率82%。
• CG-0070：溶瘤病毒疫苗，BOND-003试验中75%的CR率，83%应答者持续响应≥12个月。

根治性膀胱切除术的不可替代性

多中心研究证实，BCG难治患者选择保膀胱治疗后，12个月和24个月进展为肌层浸润性癌（MIBC）的比例分别为7%和13%。相比之下，早期膀胱切除术患者淋巴结转移率仅4%（延迟手术者13%）。高危因素（如变异组织学、CIS共存）患者的5年疾病特异性死亡率达11.3%，强烈推荐早期手术。

结论

BCG难治性NMIBC治疗领域正经历革命性变化，Adstiladrin^?等基因疗法和TAR-200等新型递送系统展现出临床潜力。但现有数据仍支持根治性膀胱切除术作为高危患者的首选方案，尤其对于伴有变异组织学或淋巴血管侵犯等危险因素者。未来需要更多头对头比较研究优化治疗选择。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）