GZMK+CD8+ T细胞通过靶向小胶质细胞延缓tau蛋白病变进程的机制研究

来自美国国立卫生研究院的研究团队针对神经退行性疾病中免疫调控机制展开研究，发现表达颗粒酶K(GZMK)的CD8+ T细胞能靶向作用于小胶质细胞，通过免疫检查点蛋白(TIGIT/PD-1)调控通路延缓tau蛋白病变(pTau)扩散。该研究首次揭示GZMK+CD8+ T细胞在阿尔茨海默病等tau蛋白病变中的神经保护作用，为免疫疗法开发提供新靶点。

　　

在神经退行性疾病发展过程中，先天性和适应性免疫反应会双向调控疾病进程。最新研究发现，在表达突变人类tau蛋白的转基因小鼠模型中，小胶质细胞通过调控中枢神经系统和血液中磷酸化tau蛋白(pTau)的扩散，初期延缓了tau蛋白病变发展。但随着病程进展，这些细胞逐渐转化为功能紊乱的抗原呈递细胞，并异常摄取神经元转录本。

研究团队观察到，脑内定居的克隆扩增CD8⁺ T细胞会特异性靶向这些异常小胶质细胞。这些T细胞不表达传统效应分子如干扰素γ(IFNγ)、肿瘤坏死因子(TNF)或颗粒酶a/b/c，而是独特地分泌颗粒酶K(GZMK)。通过免疫检查点蛋白(TIGIT和PD-1)的调控，这些GZMK⁺CD8⁺ T细胞发挥着神经保护作用——当阻断TIGIT和PD-1时，疾病进展显著加速。

值得注意的是，在人类因衰老、阿尔茨海默病或慢性创伤性脑病导致的pTau富集脑区，同样检测到这类GZMK⁺CD8⁺ T细胞对小胶质细胞的靶向作用。动物实验证实，删除CD8⁺ T细胞会导致携带神经元转录本的异常小胶质细胞大量增殖，显著加速pTau扩散和神经功能衰退。该研究首次阐明GZMK⁺CD8⁺ T细胞是tau蛋白病变的标志性免疫细胞，其调控机制为开发神经退行性疾病的新型免疫疗法提供了重要靶点。