G蛋白偶联雌激素受体通过Hippo/YAP轴调控胃印戒细胞癌的分子机制及治疗靶点研究

本研究聚焦胃印戒细胞癌（GSRC）治疗难题，揭示了G蛋白偶联雌激素受体（GPER）通过竞争性结合ARRB2抑制LATS1介导的YAP磷酸化，激活Hippo/YAP信号轴并形成正反馈循环，驱动肿瘤恶性进展。研究人员结合单细胞测序、体内外模型和药理干预，证实GPER抑制剂G-15可阻断该通路并抑制肿瘤侵袭性，为GSRC靶向治疗提供新策略。

　　

胃印戒细胞癌（GSRC）是胃癌中恶性程度最高的亚型，具有进展快、化疗耐药性强和年轻女性高发的特点。尽管流行病学数据提示雌激素信号可能参与GSRC发生，但其分子机制长期不明。尤其令人困惑的是，传统核雌激素受体（ERα/ERβ）在GSRC中表达缺失，而G蛋白偶联雌激素受体（GPER）却异常高表达。这种矛盾现象暗示存在未被发现的非经典雌激素信号通路。更关键的是，Hippo/YAP通路在多种癌症中发挥重要作用，但其在GSRC中的调控机制仍是空白。

为解决这些问题，山东肿瘤医院的研究团队通过整合临床队列分析、单细胞测序和功能实验，首次揭示GPER通过Hippo/YAP轴驱动GSRC进展的分子机制。研究发现GPER过表达与GSRC不良预后显著相关，其激活通过ARRB2竞争性结合抑制LATS1介导的YAP磷酸化，促进YAP核转位并激活下游致癌基因转录。更突破性的是，研究首次发现YAP可直接结合GPER启动子形成正反馈循环，而GPER抑制剂G-15能有效阻断该循环并抑制肿瘤生长。这项发表于《Neoplasia》的研究为GSRC精准治疗提供了新靶点。

研究采用的主要技术包括：来自山东肿瘤医院的2479例胃癌临床队列分析、单细胞转录组测序、CRISPR/Cas9介导的基因编辑、裸鼠异种移植模型、染色质免疫共沉淀（ChIP）验证YAP与GPER启动子结合、分子对接预测蛋白相互作用界面等。

研究结果部分：

1. GPER表达与雌激素信号异常激活相关：临床数据分析显示GSRC在女性中高发且预后更差，单细胞测序发现雌激素信号通路异常激活。免疫组化证实GPER在GSRC中特异性高表达，而ERα/ERβ表达缺失。

2. 雌激素调控GSRC进展：体外实验显示雌激素（E2）浓度依赖性上调GPER表达，促进细胞增殖、迁移并抑制凋亡，裸鼠模型证实E2增强肿瘤形成能力。

3. GPER药理靶向的调控作用：GPER激动剂G-1促进肿瘤恶性表型，而抑制剂G-15显著抑制增殖/侵袭并诱导凋亡。迷你PDX模型显示G-15与SOX方案联用具有协同效应。

4. Hippo/YAP通路的核心作用：RNA-seq揭示GPER沉默显著影响Hippo通路。机制上，GPER通过竞争性结合ARRB2，阻断ARRB2-LATS1-YAP复合体形成，从而抑制YAP磷酸化（S127），促进其核转位激活CTGF/CYR61等靶基因。

5. 正反馈循环的发现：ChIP-seq和荧光报告实验证实核YAP结合GPER启动子增强其转录，形成GPER-YAP-ARRB2-LATS1信号轴的自维持循环。

讨论部分指出，该研究首次系统阐明GPER通过非经典雌激素信号调控GSRC的机制，突破性地发现：① GPER与Hippo通路的新型交叉对话；② ARRB2作为支架蛋白的竞争性结合机制；③ YAP-GPER正反馈循环的致癌作用。临床转化方面，G-15与YAP抑制剂Verteporfin的联合使用可能成为克服GSRC治疗耐药的新策略。研究不仅为GSRC性别差异提供分子解释，更为靶向GPCR-Hippo通路的药物开发奠定理论基础。