中国人群严重嗜酸性粒细胞哮喘患者中贝那利珠单抗的群体药代动力学与暴露-反应关系研究

本研究针对中国严重嗜酸性粒细胞哮喘(SEA)患者，通过更新贝那利珠单抗(benralizumab)的群体药代动力学(popPK)和暴露-反应(ER)模型，揭示了中西方人群暴露差异及临床疗效特征。结果显示中国成人患者暴露量略高但无临床意义，青少年无需调整剂量，且中国患者年哮喘急性加重率(AAER)改善更显著(+127% Emax)。该研究为亚洲人群精准用药提供了关键数据支持。

　　

严重嗜酸性粒细胞哮喘(SEA)是一种以气道嗜酸性粒细胞浸润为特征的难治性疾病，患者面临频繁急性加重、肺功能下降和激素依赖等临床困境。尽管靶向IL-5通路的生物制剂如贝那利珠单抗（通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性[ADCC]清除嗜酸性粒细胞）已在80余国获批，但中国人群的药代动力学特征和疗效响应数据仍存空白。随着该药在中国大陆获批用于≥12岁患者，明确种族差异对剂量优化的影响成为亟待解决的关键问题。

为此，阿斯利康中国临床药理团队联合国际研究者，基于12项I-III期临床试验的17,465个血药浓度数据（含2855例受试者），更新了贝那利珠单抗的群体药代动力学(popPK)和暴露-反应(ER)模型。特别纳入的中国MIRACLE研究（NCT03186209）等三项新试验，首次系统评估了中西方人群的暴露差异及临床终点（AAER和FEV₁）响应特征。研究通过非线性混合效应模型(NONMEM)分析，采用视觉预测检验(VPC)验证模型性能，并基于中国生长曲线模拟青少年/儿童药代参数。

关键技术与方法
研究整合12项临床试验数据，采用NONMEM 7.5.1软件构建popPK/ER模型。通过500次重复的VPC验证模型预测性能，基于中国Zong-Li生长曲线模拟青少年体重分布。ER分析聚焦AAER比率和FEV₁变化，采用纵向模型评估最大效应(E_max)和半数有效浓度(EC₅₀)。

研究结果

3.1 中国人群暴露特征
模型显示中国成人贝那利珠单抗C_max较非亚裔人群轻度升高（中位数2211 vs 1951 ng/mL），但临床相关性低。青少年因体重较轻暴露量增加（C_trough +24.7%），但分布区间重叠显著。体重<35 kg儿童接受10 mg剂量时，暴露量与≥35 kg儿童30 mg剂量相当（C_trough 228.6 vs 425.2 ng/mL）。

3.4 暴露-反应关系
中国患者AAER改善显著优于非中国人群（E_max +127%, p<0.001），稳态模拟显示AAER比率更低（0.38 vs 0.64）。FEV₁模型未发现种族差异。

结论与意义
该研究首次证实贝那利珠单抗在中国人群中的暴露特征与全球数据基本一致，支持现行剂量方案（<35 kg儿童10 mg Q8W，其他30 mg Q8W）的普适性。特别值得注意的是，中国患者表现出更显著的AAER改善，这可能与遗传背景或疾病表型差异相关，为精准医疗提供了新线索。模型成功实现了从成人到青少年的数据外推，解决了儿科临床试验数据匮乏的难题。这些发现不仅强化了贝那利珠单抗在中国SEA患者中的应用证据，也为其他生物制剂的种族敏感性研究建立了方法学范式。

研究局限性包括青少年样本量较小和EC₅₀估计精度不足，但通过严格的模型验证和敏感性分析确保了结论可靠性。未来需开展真实世界研究验证模型预测，并探索中国人群疗效优势的生物学机制。该成果发表于《Clinical Pharmacokinetics》，为全球监管决策和临床实践提供了关键种族数据支持。