综述：基于放疗或放射性核素的联合治疗增强晚期前列腺癌免疫治疗效果的组合策略：系统性综述

这篇综述深入探讨了放疗(RT)与放射性核素(如177Lu-PSMA-617和223Ra)联合免疫疗法(ICIs、Sipuleucel-T等)在晚期前列腺癌(mCRPC)中的协同作用。通过系统性分析13项临床试验，发现立体定向放疗(SBRT)联合伊匹木单抗(Ipilimumab)可显著延长无进展生存期(PFS)，而177Lu-PSMA-617与抗PD-1(Pembrolizumab)联用展现出潜在免疫增强效应。研究强调了“远隔效应”(abscopal effect)和肿瘤微环境(TME)调控的关键作用，为克服“冷肿瘤”免疫抑制提供了新思路。

　　

引言

前列腺癌(PCa)作为全球男性第二大常见恶性肿瘤，其晚期阶段常表现为免疫学上的“冷肿瘤”特性。传统免疫检查点抑制剂(ICIs)或疫苗疗法在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中疗效有限，仅Sipuleucel-T在III期试验中显示4.1个月的生存获益。放疗(RT)与靶向放射性核素(如²²³Ra)单药虽可延长PFS，但与免疫疗法的联合策略尚未形成共识。本综述旨在系统评估离子辐射治疗(IRB)与免疫疗法联用的临床证据，聚焦疗效与风险平衡。

方法学

研究遵循PRISMA-ScR标准，检索2000年至2024年间PubMed等数据库的I-III期临床试验。纳入标准涵盖RT/放射性核素联合免疫疗法的mCRPC患者研究，排除非英文文献及临床前数据。主要终点为PFS和总生存期(OS)，次要终点包括客观缓解率(ORR)和不良事件(AEs)。

关键发现

放疗联合免疫疗法

• 抗CTLA-4的突破性结果：三项研究显示，骨转移灶接受8 Gy SBRT后12天(范围2-21天)序贯伊匹木单抗，PFS显著改善(HR=0.70, p<0.0001)，但OS未达统计学差异。其中CA184-043试验中，伊匹木单抗组中位OS为11.2个月，而3-4级免疫相关不良事件(irAEs)发生率高达26%。
• 技术差异影响疗效：SBRT单次20 Gy照射较传统外照射(EBRT)更易诱导抗原释放和CD8⁺T细胞浸润，但骨髓抑制风险需权衡。

放射性核素联合策略

• ¹⁷⁷Lu-PSMA-617的潜力：单次7.4 GBq剂量联合Pembrolizumab的I/II期试验中，ORR达56%，中位PFS为6.9个月，且CD8⁺效应记忆T细胞显著增加。
• ²²³Ra的局限性：与Atezolizumab联用时ORR仅6.8%，且骨髓毒性突出(G3/4贫血发生率27%)，提示其免疫调节作用较弱。

疫苗与免疫刺激因子

• Sipuleucel-T联合²²³Ra虽延长PFS至10周，但外周T细胞应答反低于单药组，可能与放射性核素的淋巴细胞耗竭有关。
• PSA-TRICOM疫苗联用Samarium-153使PFS提升至3.7个月(HR=0.51)，但高脱落率(18%)削弱结论可靠性。

机制探讨

放疗通过MHC-I上调和新抗原释放增强免疫原性，而放射性核素中仅¹⁷⁷Lu-PSMA-617表现出“免疫增敏”特性。肿瘤微环境中的髓系来源抑制细胞(MDSCs)和PD-L1上调是联合疗法的主要耐药因素。

临床启示

未来研究需聚焦：

1. 精准分层：按寡转移状态或AR-V7突变筛选获益人群；
2. 时序优化：SBRT与ICIs间隔14天可能为免疫激活窗口期；
3. 新型组合：PARP抑制剂与IRB治疗的协同机制有待探索。

结论

尽管现有数据异质性较高，SBRT联合伊匹木单抗和¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合抗PD-1展现出最具前景的协同效应。随机III期试验需纳入生物标志物分析，以验证这些策略在mCRPC中的临床转化价值。