NPR2基因新变异体c.2291T>C(p.Leu764Pro)的发现：一例马鲁托型肢端肢中部发育不良患者的分子诊断与临床意义

本研究报道了一例携带NPR2基因新型错义变异c.2291T>C(p.Leu764Pro)和已知无义变异c.2965C>T(p.Arg989*)的8岁男性马鲁托型肢端肢中部发育不良(AMDM)患者。通过外显子测序和家系验证，研究人员首次揭示了该变异与骨骼发育异常的关联，拓展了NPR2突变谱，为罕见骨骼疾病的分子诊断提供了新依据。

　　

在骨骼发育异常疾病中，马鲁托型肢端肢中部发育不良(AMDM)因其独特的临床表现和极低发病率(约1/1,000,000)备受关注。这种常染色体隐性遗传病以四肢中远段严重缩短、身材矮小为特征，其致病基因NPR2编码的B型钠尿肽受体(NPR-B)在软骨细胞增殖和分化中起关键作用。然而，由于临床表现的异质性和基因突变的多样性，AMDM的精准诊断仍面临挑战。

保定市第一中心医院的研究团队在《Italian Journal of Pediatrics》发表了一项突破性病例研究。该团队通过诊断性外显子测序技术，在一名表现为特发性矮小的8岁男童中发现NPR2基因的复合杂合突变：父亲来源的新发错义变异c.2291T>C(p.Leu764Pro)和母亲来源的已知无义变异c.2965C>T(p.Arg989*)。这一发现不仅丰富了NPR2的致病突变数据库，更揭示了基因型-表型关联的新线索。

研究采用的关键技术包括：

1. 全外显子测序技术鉴定候选变异
2. Sanger测序进行家系共分离验证
3. 胰岛素耐受试验评估生长激素(GH)轴功能
4. 全身多部位X线影像评估骨骼畸形特征

临床特征分析
患者表现为典型AMDM特征：身高-6.0SD、上肢短于下肢、前额突出、鸡胸等。影像学显示四肢骨骼干骺端增宽、椎体楔形变等特征性改变，符合AMDM诊断标准。

遗传学发现
通过分子检测发现：

• 新型错义变异c.2291T>C位于NPR2激酶同源结构域，可能影响受体功能
• 无义变异c.2965C>T导致蛋白截短，通过无义介导的mRNA降解(NMD)发挥作用
• 父母分别为两个变异的杂合携带者，符合常染色体隐性遗传模式

讨论与意义
该研究首次报道了NPR2 p.Leu764Pro变异与AMDM的关联，拓展了疾病突变谱。CNP/NPR2/cGMP信号通路在软骨内成骨中的核心作用得到进一步验证：NPR-B功能缺失导致环磷酸鸟苷(cGMP)生成减少，最终影响骨骼纵向生长。

临床启示包括：

1. 对不明原因矮小伴骨骼畸形患者应进行NPR2基因检测
2. 新型变异的功能研究有助于理解NPR-B蛋白结构与功能关系
3. 生长激素(rhGH)治疗可能部分改善患者身高，但需个体化评估

这项研究凸显了分子遗传检测在罕见骨骼疾病诊断中的价值，为遗传咨询和产前诊断提供了科学依据。未来需要更多病例积累和功能研究，以完善AMDM的诊疗规范。