基于结构-亲和力驱动的天然化合物和中药方剂重定位策略在溃疡性结肠炎和银屑病治疗中的应用研究

针对生物制剂治疗溃疡性结肠炎(UC)和银屑病成本高昂且疗效有限的临床难题，研究人员通过计算生物学方法构建了基于药物-靶点亲和力和结构特征的天然化合物筛选框架，鉴定出9-羟基喜树碱(9-HCPT)和乌梅丸(WU MEI PILL)可通过抑制JAK1/STAT3磷酸化通路显著改善疾病症状，为传统医学现代化和标准化提供了可扩展的研究范式。

　　

在慢性炎症性疾病治疗领域，溃疡性结肠炎(UC)和银屑病作为典型的屏障器官免疫介导疾病，共享相似的病理机制和治疗靶点。尽管TNF-α单抗等生物制剂革新了临床选择，但高达30%的患者存在原发无应答，且年治疗费用超过3万美元的经济负担制约了长期应用。与此同时，传统医学中蕴藏着丰富的天然化合物资源，25-38%的FDA批准化学药物源自植物成分，但系统性重定位策略的缺失阻碍了其现代化进程。这一背景下，中国医学科学院的研究团队在《Phytomedicine》发表的研究，开创性地将计算生物学与民族药理学方法相结合，为传统医学的精准重定位提供了新范式。

研究团队采用多学科交叉技术路线：首先通过MOE软件分析JAK家族(JAK1/2/3/TYK2)和趋化因子受体(CCR2/5)的蛋白结合位点；利用AutoDock进行26202种天然化合物的分子对接；采用ADMETLAB2.0评估药代动力学特性；结合表面等离子共振(SPR)验证9-HCPT与JAK1的结合亲和力(KD=836 nM)；最后通过DSS/IMQ诱导的小鼠模型和HaCaT/NCM460细胞实验进行功能验证。

研究结果

结构独立的天然化合物数据库构建
整合HERB、MCE和Topscience数据库后，经去重获得26202种天然化合物。ADMET分析筛选出2907种具有良好口服/透皮吸收特性的候选分子，其中204种与JAKs/CCRs结构域具有高亲和力(结合能<-8 kcal/mol)。

基于结构的天然化合物重定位
通过ChemBioServer 2.0聚类分析发现，9-HCPT与JAK抑制剂托法替布结构相似度达39%，其与JAK1 JH1结构域的Leu⁹⁵⁹形成稳定氢键。分子动力学模拟显示9-HCPT-JAK2复合物RMSD稳定在0.186 nm，显著优于JAK1/3体系。

传统方剂的网络药理学重定位
反向查询发现番荔枝(FLZ)和厚朴(HP)分别含有18和9种活性成分。经典方剂评分显示，乌梅丸(含7种活性成分)可同时调控110个银屑病和240个UC相关靶点，KEGG富集分析揭示其通过TNF-α/IL-17/Th17等多通路发挥作用。

体内外实验验证
80 nM 9-HCPT处理使HaCaT细胞IL-17表达降低67%(P<0.001)，与托法替布效果相当。动物实验中，0.5 g/kg乌梅丸治疗使DSS模型结肠长度恢复21%(P<0.01)， Claudin-1免疫组化阳性面积增加2.3倍，Western blot证实p-JAK1/p-STAT3表达抑制率达58%-72%。

结论与意义
该研究建立了"结构亲和力-网络药理学-实验验证"三位一体的传统医学重定位框架，首次证实9-HCPT作为JAK1变构抑制剂(IC₅₀=836 nM)的双重治疗价值，并揭示乌梅丸通过"多成分-多靶点-多通路"协同作用机制。这不仅为UC和银屑病提供了经济有效的替代治疗方案，更开创了基于计算的民族药物学研究新范式。值得注意的是，研究发现的9-HCPT虽未包含在乌梅丸中，但验证了计算模型的可靠性，其与临床方剂的协同机制将成为未来研究重点。该成果对推动传统医学的标准化、现代化进程具有里程碑意义。