抑郁动物模型中皮质-缰核通路对社会行为的调控机制研究

本研究针对抑郁症中社交行为缺陷的神经机制，通过急性习得性无助（aLH）小鼠模型，揭示非社会应激通过增强内侧前额叶皮层（mPFC）向外侧缰核（LHb）的突触传递导致社交障碍，光遗传学抑制该通路可恢复社交能力，为抑郁症治疗提供了新靶点。

　　

研究背景与意义
社交行为障碍是抑郁症的核心症状之一，但其背后的神经环路机制尚未明确。作为调控社交行为和应激反应的关键脑区，内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）通过投射至外侧缰核（lateral habenula, LHb）参与负性情绪处理，而LHb在抑郁症中呈现异常亢奋。尽管既往研究发现慢性应激会增强mPFC-LHb通路的活性，但该通路在社交刺激下的动态响应及其突触机制仍是未解之谜。

研究设计与技术方法
韩国国立研究基金会支持的研究团队采用急性习得性无助（acute learned helplessness, aLH）小鼠模型，结合电生理记录、体内纤维光度术（检测Ca²⁺瞬变）和光遗传学调控技术，系统分析了mPFC-LHb通路在应激诱导社交缺陷中的作用。实验使用7周龄雄性C57BL/6N小鼠，通过行为学测试、c-Fos免疫标记和突触功能评估，揭示了通路特异性变化。

研究结果

1. 抑郁模型中的社交行为缺陷
   aLH小鼠在非社会应激后表现出显著的社交回避行为，与慢性社会挫败（CSDS）模型表型一致，证实非社会应激足以诱发社交障碍。

2. 应激增强皮质-缰核通路的激活
   社交互动期间，aLH小鼠的mPFC-LHb投射神经元Ca²⁺瞬变信号显著增强，且该变化特异性出现在投射至腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）的LHb神经元中。

3. 突触可塑性的异常增强
   电生理数据显示，aLH小鼠的mPFC-LHb突触兴奋性突触后电流（EPSC）幅度增大，提示应激诱导了突触传递的长时程增强（LTP）。

4. 光遗传学干预恢复社交能力
   抑制mPFC-LHb通路可逆转aLH小鼠的社交缺陷，而激活该通路则诱发正常小鼠的社交回避，证实其因果作用。

结论与讨论
本研究首次阐明非社会应激通过增强mPFC-LHb通路的突触传递效率导致社交行为障碍，且该效应由LHb→VTA亚通路特异性介导。光遗传学干预的成功提示该通路可作为抑郁症社交症状的精准治疗靶点。研究创新性地揭示了非社会应激与社交缺陷的跨模态神经机制，为开发针对mPFC-LHb环路的新型抗抑郁策略提供了理论依据。论文发表于《Progress in Neurobiology》，通讯作者ChiHye Chung和第一作者Hoyong Park强调，未来需进一步解析该通路在人类抑郁症中的保守性及其与临床治疗效果的关联。