血浆外泌体蛋白质组学揭示未用药精神分裂症的免疫代谢紊乱与认知障碍新机制

【编辑推荐】天津安定医院团队针对精神分裂症(SCZ)缺乏客观诊断标志物的难题，通过质谱技术首次系统分析未用药患者血浆外泌体蛋白质组。发现121个差异蛋白（如LRIG1、LIN7C），涉及免疫调节、胆碱能突触等通路，其中KRT4等蛋白与认知功能显著相关。该研究为SCZ的精准诊疗提供新靶点，发表于《Psychiatry Research》。

　　

精神分裂症（SCZ）作为全球致残率最高的精神疾病之一，其诊断仍依赖主观症状评估，缺乏客观生物学标志物。更棘手的是，约80%患者伴随顽固性认知功能障碍，现有抗精神病药物对此收效甚微。这种困境背后，是SCZ复杂的异质性特征——从神经发育异常到免疫代谢紊乱，多种机制交织作用。近年来，外泌体（exosomes）因其能穿越血脑屏障、携带中枢神经系统特异性分子的特性，成为破解这一难题的新钥匙。这些直径30-150纳米的囊泡如同"分子快递员"，将脑内的蛋白质、RNA等信息传递至外周循环，为无创检测提供可能。然而，既往研究多聚焦外泌体miRNA，对其蛋白质组的探索仍属空白。

天津安定医院Jie Li团队在《Psychiatry Research》发表的研究，首次对未用药SCZ患者血浆外泌体进行系统蛋白质组学分析。研究纳入严格匹配的首发患者与健康对照（HC），采用超速离心结合质谱技术，鉴定出121个差异表达蛋白（Fold Change≥1.5或≤0.5，P<0.05），其中29个核心蛋白与SCZ显著相关（|log₂(Fold Change)| >1，P<0.001）。通过PANSS（阳性与阴性症状量表）和MCCB（精神分裂症认知功能成套测验）评估，发现LRIG1等蛋白与精神病性症状严重程度呈正相关，而KRT4等蛋白则特异性地与患者执行功能、工作记忆等认知维度相关。

关键技术方法包括：1）超速离心分离血浆外泌体；2）液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）蛋白质组学分析；3）GO（基因本体论）和KEGG（京都基因与基因组百科全书）通路富集；4）PANSS和MCCB量表评估临床症状与认知功能。

【结果】

1. 差异蛋白特征：
   发现补体C1qA、载脂蛋白E等免疫相关蛋白显著上调，而突触支架蛋白LIN7C等神经功能相关蛋白下调。加权基因共表达网络分析（WGCNA）显示，补体系统模块与阳性症状评分呈强相关（r=0.62）。

2. 通路解析：
   差异蛋白富集于补体激活（P=3.2×10^-5）、胆碱能突触（P=0.007）和糖酵解（P=0.01）三大通路。其中，RAD23A（DNA修复蛋白）的表达水平可解释PANSS总分变异的18.7%（β=0.43，P=0.002）。

3. 认知关联：
   NOTCH4（神经发育调控因子）与视觉学习得分呈负相关（r=-0.51），而HLA-DPB1（主要组织相容性复合体II类分子）与言语记忆正相关（r=0.48）。这些关联在HC中均未出现，提示SCZ特异性。

【讨论与意义】
该研究首次构建SCZ血浆外泌体蛋白质图谱，揭示三个关键病理机制：1）补体系统过度激活可能导致突触修剪异常；2）胆碱能信号紊乱与认知缺陷相关；3）糖酵解障碍反映能量代谢失调。特别值得注意的是，LRIG1（表皮生长因子受体负调控因子）的高表达与幻觉症状显著相关（P=0.001），可能成为新型抗精神病药靶点。

局限性包括样本量较小（n=46）和横断面设计。未来研究需结合脑脊液外泌体验证，并探索这些蛋白能否预测药物疗效。团队计划开展多中心队列研究，进一步开发基于外泌体蛋白的SCZ分型诊断模型。

这项工作为理解SCZ的"外周-中枢"对话机制开辟新视角，其发现的生物标志物组合有望推动客观诊断标准和靶向治疗的发展。正如通讯作者Jie Li强调："外泌体蛋白质组就像分子指纹，帮助我们解码这种复杂疾病的生物学本质。"