综述：局部与细胞内在补体系统：癌症进展中的新角色

这篇综述系统阐述了补体系统（Complement）在癌症中的双重作用，既可作为肿瘤抑制因子，又能通过非经典途径（如细胞内“补体体”complosome）促进肿瘤增殖、免疫逃逸和转移。文章重点解析了补体蛋白（C3a/C5a、FH、C1q等）通过经典通路（MAC形成、C3aR/C5aR1信号）和新型机制（PI3K/Akt、Wnt/β-catenin通路）调控肿瘤微环境（TME）的复杂网络，并探讨了靶向补体的联合治疗策略（如联合PD-1抑制剂）的临床潜力。

　　

补体系统在癌症中的双面角色
传统观点认为补体系统是肝脏分泌的免疫防御机制，但最新研究揭示其在肿瘤微环境（TME）中具有局部合成和细胞自主调控功能。补体蛋白通过经典途径（如C3转化酶生成C3a/C5a）和非经典机制（如细胞内“补体体”）双向调控肿瘤进展，成为癌症治疗的新靶点。

1. 补体来源的复杂性
单细胞测序（scRNA-seq）显示，癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤细胞自身均可表达补体基因（如C1R、C3、CFH）。例如，肾透明细胞癌（ccRCC）中，CAFs高表达CFH并通过细胞内FH调控细胞周期，而膜沉积的FH则与预后无关。这种空间异质性提示补体功能高度依赖细胞来源和定位。

2. 经典补体通路的矛盾作用
补体激活产物C3a和C5a通过受体C3aR/C5aR1招募髓系抑制细胞（MDSCs），促进免疫抑制性TME。但有趣的是，在KRAS突变癌症中，C3aR拮抗剂联合CDK9抑制剂可逆转M2型巨噬细胞极化，而C5a则通过CXCL16驱动肺癌骨转移。这种上下文依赖性解释了为何部分补体抑制剂临床试验（如抗C5aR1联合PD-L1）因疗效不足终止。

3. 补体体的颠覆性发现
细胞内补体蛋白通过非经典途径直接调控肿瘤生物学。例如：

• C3/C5内体切割：组织蛋白酶L/D（CTSL/CTSD）在肿瘤细胞内裂解C3/C5，生成C3a/C5a激活mTOR和β-catenin通路，促进胶质母细胞瘤抗铁死亡（通过GPX4甲基化）和结直肠癌转移。
• FH的 moonlighting功能：乳腺癌细胞内FH通过ERK/p38调控干细胞标志物（Oct4/Sox2），而ccRCC中FH直接维持细胞骨架，独立于其补体抑制活性。

4. 非经典机制与治疗困境
补体蛋白表现出与经典级联无关的功能：

• C1q的血管调控：通过结合DDR1或Frizzled/LRP6激活Wnt通路，促进肾癌血管生成，而C1s抗体可诱导肿瘤细胞凋亡（Akt依赖）。
• Ficolin-3（FCN3）的抑癌作用：肺癌中内质网应激产生的截短型FCN3通过胰岛素受体抑制脂代谢基因（ACC1/FASN），而肝癌细胞通过下调FCN3逃避凋亡。

5. 挑战与展望
当前研究受限于技术瓶颈：

• 检测难题：商用抗体难以区分细胞内/外补体定位，且基因沉默实验无法排除旁分泌干扰。
• 药物穿透性：现有补体抑制剂（如抗C5aR1）无法靶向细胞内补体体，需开发细胞穿透性抑制剂。
  未来需结合单细胞蛋白组学和原位成像，解析补体在亚细胞水平的精确作用，为个体化治疗提供依据。