载脂蛋白M通过鞘氨醇-1-磷酸信号通路和溶酶体脂质代谢缓解年龄相关性黄斑变性表型

本研究针对年龄相关性黄斑变性(AMD)中视网膜色素上皮(RPE)脂毒性这一关键病理机制，揭示了载脂蛋白M(ApoM)/S1P/S1PR3信号轴通过激活溶酶体脂质分解代谢(LAL依赖途径)改善RPE功能的新机制。研究人员通过患者队列分析、基因工程小鼠模型和离体实验证实，ApoM-S1P复合物可显著减少RPE脂滴积累并改善视网膜功能，为早期干性AMD提供了潜在治疗靶点。该成果发表于《Nature Communications》，为代谢干预策略奠定了理论基础。

　　

年龄相关性黄斑变性(AMD)作为全球50岁以上人群致盲的首要原因，其干性亚型至今缺乏有效治疗手段。随着人口老龄化加剧，AMD造成的视力威胁日益严峻。现有疗法仅针对晚期湿性AMD，而对占80%病例的干性AMD束手无策。更棘手的是，近期获批的补体抑制剂对地理萎缩仅能延缓病情进展，且可能诱发湿性转化。这种治疗困境的核心在于——科学家尚未完全破解AMD早期启动的分子机制。

华盛顿大学医学院的研究团队独辟蹊径，将目光投向AMD与心血管疾病的共同危险因素：脂代谢紊乱。他们发现视网膜色素上皮(RPE)细胞的"垃圾处理系统"失灵可能是AMD的始作俑者。这些肩负着光感受器代谢支持的细胞，每天要吞噬处理大量富含脂质的外节盘膜，一旦脂质清除能力下降，就会引发连锁反应。研究团队通过临床样本分析意外发现，AMD患者血液中一种名为载脂蛋白M(ApoM)的"脂质搬运工"水平显著降低，这为探索代谢干预提供了重要线索。

为验证假说，研究人员运用多组学技术结合基因编辑手段：通过ELISA检测381例AMD患者与对照的ApoM水平；建立Abca1/Abcg1双敲除的干性AMD小鼠模型；采用透射电镜观察RPE超微结构；开发离体眼杯系统模拟光感受器外节处理过程；结合胆固醇外流检测和溶酶体功能分析。

患者AMD患者循环ApoM水平降低
对53例AMD患者和328例对照的血液分析显示，患者组ApoM水平显著降低。这种差异在调整总胆固醇后依然存在，提示ApoM缺乏可能是AMD的独立风险因素。

ApoM改善AMD样表型
在脂代谢紊乱的Abca1/g1^rod/-rod小鼠中，输注过表达ApoM的转基因血浆可显著提升视网膜电图(ERG)的a波振幅，电镜显示RPE内脂滴减少40%，而参与溶酶体功能的黑素小体数量增加35%。值得注意的是，无法结合S1P的ApoM突变体完全丧失保护作用，证实S1P递送是关键机制。

S1PR3是核心效应器
通过分析人类RPE转录组发现S1PR1和S1PR3是主要受体。基因敲除实验显示，S1pr3^-/-小鼠即使正常饮食也会自发出现RPE脂滴堆积、ERG异常等AMD特征。更惊人的是，ApoM过表达无法挽救S1PR3缺陷小鼠的表型，证明该受体是不可替代的下游介质。

溶酶体脂噬作用不可或缺
电镜捕捉到ApoM治疗后黑素小体-脂滴相互作用增强的直观证据。当研究人员特异性敲除RPE中的溶酶体酸性脂肪酶(Lipa^RPE/RPE)，小鼠重现了AMD的典型病理改变。使用抑制剂Lalistat-2阻断LAL后，ApoM-S1P的降脂效应被完全抵消，确立了LAL作为终末效应分子的地位。

这项研究首次绘制出ApoM-S1P-S1PR3-LAL轴在RPE脂质代谢中的完整作用图谱，为理解AMD发病机制提供了新视角。其突破性体现在三方面：一是发现循环ApoM水平可作为AMD早期诊断标志物；二是阐明S1PR3激活溶酶体途径清除脂滴的分子开关作用；三是开创性地将脂噬作用与AMD治疗联系起来。这些发现不仅为开发靶向代谢的小分子药物指明方向，更提示血浆ApoM补充可能成为预防性治疗策略。

值得注意的是，该研究还解答了长期困扰学界的谜题——为何AMD与心血管疾病共享风险因素却表现迥异。研究人员揭示，虽然ApoM在巨噬细胞中促进胆固醇外流，但在RPE中却转向激活脂噬作用，这种细胞特异性调控机制完美解释了组织差异。随着全球首个靶向脂噬的AMD疗法进入临床前评估，这项研究正推动着眼科治疗范式的转变，从被动延缓病程转向主动调控代谢稳态。