聚酰胺胺基纳米颗粒(PAA-based NPs)在关节细胞中的mRNA递送：骨关节炎治疗的新策略

本研究针对骨关节炎(OA)治疗中药物递送效率低下的难题，开发了基于聚酰胺胺(PAA)的纳米颗粒(mRNA载体系统)。团队通过对比未包被NPs与PEG-coated NPs在2D/3D软骨模型、离体关节培养及OA大鼠模型中的表现，发现PEG涂层能维持NPs在滑液中的稳定性，而带正电的未包被NPs在OA关节中呈现更强的荧光素酶表达。该研究为关节靶向核酸递送提供了新型平台，揭示了纳米颗粒表面特性与疾病微环境的相互作用机制。

　　

骨关节炎作为困扰全球5亿患者的退行性关节疾病，传统药物治疗因滑液快速清除和全身副作用难以奏效。而mRNA疗法虽能编码修复因子，却面临软骨致密细胞外基质(ECM)的天然屏障——这个带负电的胶原网络，其50-100 nm的孔径如同"分子筛"阻挡纳米颗粒深入。更棘手的是，滑液中的透明质酸和蛋白质会形成"蛋白冠"，悄然改变纳米颗粒的命运。

20Med Therapeutics BV等机构的研究者将目光投向聚酰胺胺支架化(ps-PAAQ)纳米颗粒。这种可生物降解载体凭借阳离子核高效浓缩mRNA，其PGA_7.5k-PEG_5k涂层还能增强稳定性。团队设计四重验证体系：在含合成滑液的2D软骨细胞培养中，PEG-coated NPs展现出更优的内吞效率；在模拟关节微流控的"软骨芯片"中，两种NPs均实现GFP表达；离体小鼠关节实验则意外发现，不带电的PEG-coated NPs竟与未包被NPs具有相当的软骨穿透力。最终在OA大鼠模型中，阳离子未包被NPs在病变关节的荧光素酶表达量超健康关节2倍，而PEG-coated NPs表现稳定但表达量较低。

关键技术包括：动态光散射(DLS)表征纳米颗粒理化性质、微流控芯片构建3D软骨模型、离体关节培养系统，以及胶原酶诱导的OA大鼠模型。

PEG coating maintains NP properties after incubation with synovial fluid
DLS检测显示，未包被NPs在滑液中粒径从150 nm增至250 nm且Zeta电位由+25 mV降至+5 mV，而PEG-coated NPs保持90 nm粒径和中性电位，证实PEG能抵抗蛋白吸附。

Uncoated NPs show higher luciferase expression in OA joints
OA大鼠关节注射显示，未包被NPs的荧光信号持续21天，在病变关节的表达量是健康关节的2.3倍；PEG-coated NPs虽分布均匀，但表达量仅为未包被NPs的30%。

Discussion
研究揭示阳离子NPs与带负电ECM的静电作用促进OA关节滞留，而病变组织的基质重塑可能增强这种相互作用。但PEG-coated NPs的稳定性使其更适合需长期表达的疗法。

该研究不仅证实ps-PAAQ NPs的关节递送潜力，更揭示疾病状态会重塑纳米载体-组织互作范式。这种"环境智能"型载体设计思路，为核酸药物精准递送开辟了新路径。论文发表于《Acta Biomaterialia》，为OA的基因治疗提供了从材料学到病理学的交叉研究范例。