靶向GRK2偏向性β2AR激动剂：治疗2型糖尿病和肥胖的新型口服疗法

本研究针对传统β2肾上腺素受体（β2AR）激动剂因Gs/cAMP通路引发心脏副作用的问题，通过虚拟筛选和化学优化开发出GRK2偏向性β2AR激动剂。研究发现这些化合物通过选择性激活GRK2/mTORC2通路促进骨骼肌葡萄糖摄取，在糖尿病和肥胖模型中显著改善糖代谢且无心脏毒性，临床I期试验显示良好耐受性。该研究为代谢性疾病提供了首个靶向GPCR激酶（GRK）的口服治疗策略，突破了现有注射类药物的局限。

　　

在代谢性疾病治疗领域，2型糖尿病和肥胖的全球流行正引发严峻挑战。传统β₂肾上腺素受体（β₂AR）激动剂虽能促进骨骼肌葡萄糖摄取，却因激活Gs/cAMP通路导致心动过速、心肌肥大等副作用，而β-arrestin介导的受体脱敏又限制了长期疗效。更棘手的是，当前主流GLP-1类似物虽有效但需注射给药，且会导致肌肉萎缩。这些矛盾促使科学家思考：能否开发出选择性激活有益通路、规避毒副作用的精准药物？

瑞典卡罗林斯卡医学院联合斯德哥尔摩大学的研究团队在《Cell》发表突破性成果。研究人员通过虚拟筛选发现先导化合物bamethane具有"高葡萄糖摄取、低cAMP生成"特性，进而设计出系列β₂AR配体。借助增强型旁观者BRET（ebBRET）技术揭示这些化合物独特地偏向GRK2而非Gs或β-arrestin通路。晶体结构模拟发现，减少配体与Ser²⁰³/Ser²⁰⁷的氢键是GRK2偏向性的关键。在机制上，磷酸化蛋白质组学证实GRK2通过mTORC2（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体2）激活TBC1D1-RabGAP轴，促进GLUT4转位。动物实验显示，先导化合物15在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠和Goto-Kakizaki（GK）大鼠中显著改善糖耐量，且不引起心脏重量增加或心肌损伤。更令人振奋的是，其与利拉鲁肽联用可逆转后者导致的肌肉流失。临床I期试验（NCT05409924）证实该药物口服生物利用度良好，48名健康人和25名糖尿病患者未出现严重不良反应。

研究采用三大关键技术：1）ebBRET和NanoBiT系统定量15种信号转导分子（含Gs/Gq/GRK2/β-arrestin）的招募动力学；2）微解剖骨骼肌束的磷酸化蛋白质组学结合RoKAI算法解析GRK2下游网络；3）人右心房小梁离体收缩力测定评估心脏安全性。临床样本来自德国CRS医学中心开展的随机双盲试验。

研究结果分四个维度呈现：

1. 化学筛选发现低cAMP高葡萄糖摄取的β₂AR配体
   通过BRL-37344虚拟筛选获得bamethane，经结构优化得到效能梯度化合物。聚类分析显示第5簇化合物（如25）几乎不激活Gs但强效招募GRK2。

2. GRK2偏向性的结构基础
   自由能扰动计算表明，减少配体与TM5结构域Ser²⁰³/Ser²⁰⁷的氢键可降低Gs效能。将平衡激动剂colterol改造为化合物32后，GRK2效能提升3倍。

3. mTORC2介导代谢获益
   磷酸化组发现化合物15处理30分钟后，ACC1/2（乙酰辅酶A羧化酶）抑制而mTORC2激活。敲低GRK2或抑制mTORC2均使葡萄糖摄取降低50%。

4. 临床前及临床验证
   DIO小鼠中化合物15（1 mg/kg）降糖效果优于利拉鲁肽和恩格列净。6个月毒理实验显示比索洛尔更优的心脏安全性。健康人单次给药半衰期达10小时，糖尿病患者28天治疗未见QT间期延长。

这项研究开创了GPCR药物开发的新范式——传统偏向性研究聚焦G蛋白与β-arrestin的平衡，而该团队首次证明GRK2可作为独立信号枢纽。从转化医学角度看，口服GRK2偏向性激动剂不仅规避了注射制剂的不便，其肌肉保护特性更为GLP-1联合疗法提供新选择。值得关注的是，该药物在多种糖尿病模型（DIO、GK、T2DM患者）中均有效，提示其可能突破现有药物响应率不足的瓶颈。未来研究可进一步探索GRK2在肌肉再生中的作用，以及该策略在其他GPCR靶点中的应用潜力。