综述：线粒体DNA异常在癌症中的作用：分子变化与治疗机遇的综述

这篇综述深入探讨了线粒体DNA（mtDNA）异常与癌症发生发展的关联，系统梳理了mtDNA突变对氧化磷酸化（OXPHOS）、活性氧（ROS）生成及凋亡通路的影响，并展望了靶向线粒体动力学（如融合/分裂蛋白Drp-1、Mfn-1/2）和基因治疗（如DQAsomes载体）的创新策略，为癌症治疗提供了新视角。

　　

线粒体电子传递系统与癌症的隐秘关联

线粒体作为细胞的能量工厂，其独特的双层膜结构和嵴状折叠为OXPHOS提供了巨大表面积。电子传递链（ETC）中复合物I（NADH脱氢酶）和复合物II（FADH₂）将电子传递给辅酶Q（CoQ），最终通过细胞色素c（cyt c）在复合物IV（COX）与氧结合生成水，同时驱动ATP合成。有趣的是，肿瘤细胞的ETC功能常显著减弱，这种异常与mtDNA的高突变率密切相关——其突变频率可达核DNA的100倍，归因于缺乏组蛋白保护及POLG酶校对缺陷。

癌症代谢的重编程之谜

经典的Warburg效应揭示了肿瘤细胞偏爱糖酵解而非OXPHOS的奇特现象。胰腺癌细胞中已发现24种mtDNA体细胞突变，而核基因TP53和ADCK4的突变进一步加剧代谢紊乱。胆固醇在肿瘤线粒体内膜的异常堆积通过mevalonate通路促进转移和耐药，而ROS的过量产生如同双刃剑：低浓度时激活NF-κB等促生存信号，高浓度则触发凋亡。缺氧环境下，HIF-1α通过抑制PDH激酶将代谢导向乳酸生成，这种适应性变化被肝癌模型中的线粒体移植（MT）疗法逆转——健康线粒体的引入能恢复氧化代谢并抑制肿瘤生长。

凋亡逃逸的线粒体开关

线粒体膜电位崩溃会释放细胞色素c，与Apaf-1形成凋亡体激活caspase-9级联反应。但肿瘤细胞通过多种机制规避死亡：CD95配体的自分泌激活促进增殖而非凋亡；Hsp90与TRAP-1的相互作用稳定了线粒体膜通透性转换孔（mPTP）；Bcl-2家族蛋白则直接阻断细胞色素c释放。值得注意的是，ND5基因突变的异质性程度决定肿瘤命运——72%突变率时癌细胞恶性度最高，呈现典型的拮抗多效性。

治疗机遇：从分子靶点到临床转化

针对线粒体分裂蛋白Drp-1的抑制剂mdivi-1可抑制癌症干细胞（CSCs）自我更新，而融合蛋白Mfn-2激动剂SAMβA能改善乳腺癌化疗敏感性。基因治疗领域，DQAsome载体成功将迷你mtDNA递送至线粒体并表达GFP，尽管体内效率仍需优化。饮食干预如生酮饮食对PDH缺陷患者显示疗效，而运动通过激活PGC-1α通路促进健康mtDNA扩增。这些突破性进展为开发靶向线粒体的"合成致死"疗法奠定了理论基础。

未来展望

线粒体动力学与肿瘤干性的关联为根治癌症复发提供了新思路。深入研究mtDNA突变如何通过ROS-HIF-1α轴驱动基因组不稳定性，以及优化线粒体移植的靶向递送技术，将成为下一代抗癌策略的核心。正如研究者所言："重新编程肿瘤细胞的能量蓝图，或许能改写它们的命运轨迹。"