2020-2023年全球流感病毒对神经氨酸酶抑制剂和巴洛沙韦的耐药性监测及流行病学意义

【编辑推荐】世界卫生组织全球流感监测网络针对COVID-19大流行期间流感病毒对神经氨酸酶抑制剂（NAIs）和帽依赖性内切酶抑制剂（CENI，巴洛沙韦）的耐药性开展研究。通过对2020-2023年三个流行季的病毒表型与基因型分析，发现NAIs耐药率（RI/HRI）仅0.09%-0.23%，巴洛沙韦耐药率（RS）为0.05%-0.12%，但日本A(H3N2)亚型PA-I38T/M突变率达3.3%。该研究为全球抗流感药物使用策略提供关键数据支撑。

　　

当COVID-19大流行席卷全球时，一个意想不到的"副产品"是流感病毒的活跃度显著下降。然而这种暂时的喘息并未降低科学家对流感病毒耐药性监测的警惕——因为历史上2007-2009年甲型H1N1流感病毒对奥司他韦的大规模耐药（NA-H275Y突变导致90%病毒出现高度抑制减弱/HRI）的教训犹在眼前。更令人担忧的是，2018年新上市的帽依赖性内切酶抑制剂（CENI）巴洛沙韦虽然疗效显著，但已有报道显示其靶点聚合酶酸性蛋白（PA）的I38T突变可导致耐药性。在这样的背景下，世界卫生组织抗病毒工作组（WHO-AVWG）联合全球五大流感合作中心，展开了迄今为止最大规模的流感药物敏感性监测研究。

研究团队采用多中心协作模式，整合了表型检测与基因型分析双重技术路线。通过荧光底物MUNANA法测定神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的半数抑制浓度（IC₅₀），采用高内涵成像中和试验（HINT）等四种方法评估巴洛沙韦的半数有效浓度（EC₅₀）。同时利用GISAID数据库的病毒序列数据，重点筛查NA蛋白的275位和PA蛋白的38位等已知耐药相关位点。样本覆盖2020-2023年三个流行季的79618株季节性流感病毒和111株人畜共患病毒。

主要研究结果

神经氨酸酶抑制剂耐药性分析
数据显示全球NAIs耐药率保持低位：2020-2021年仅为0.09%（2/2224），2021-2022年0.12%（27/23465），2022-2023年微升至0.23%（124/53917）。值得注意的是，A(H1N1)pdm09病毒中NA-H275Y突变仍是导致奥司他韦和帕拉米韦高度抑制减弱（HRI）的主要因素。

巴洛沙韦耐药性特征
PA蛋白的I38T/M/L突变是巴洛沙韦耐药（RS）的主要机制。全球范围内耐药率稳定在0.05%-0.12%，但日本2022-2023年数据异常升高至3.3%（16/488），其中11株A(H3N2)病毒携带PA-I38T/M突变，提示可能存在地域性耐药株传播。

人畜共患病毒监测
在111例动物源性流感病例中，2.7%（3例）携带NA抑制剂耐药突变（NA-H275Y、S247N、N295S），但未检出PA耐药突变。这表明巴洛沙韦对禽流感、猪流感等 zoonotic 病毒仍保持完全敏感性。

结论与展望
这项发表在《Antiviral Research》的研究证实，尽管COVID-19大流行改变了流感流行格局，但流感病毒对主流抗病毒药物的敏感性整体保持稳定。研究建立的"表型+基因型"双轨监测模式，特别是对PA蛋白38位点的动态监控，为巴洛沙韦的合理使用提供了科学依据。日本地区PA-I38T突变率的异常升高提示需要加强区域耐药监测，而NAIs在动物源性流感中的耐药个案则警示跨物种传播可能带来的耐药风险。该研究不仅完善了WHO全球流感监测体系（GISRS）的技术框架，更为未来流感大流行的药物储备策略提供了关键数据支持。