单细胞生物Stentor coeruleus的受体失活模型揭示无神经系统生物的习惯化机制

本研究针对单细胞生物Stentor coeruleus的习惯化行为，提出了基于机械受体(mechanoreceptor)内化和循环的生化模型。通过结合电生理数据和受体分子特性，研究人员建立了受体失活模型，成功解释了刺激强度与周期性对习惯化的影响，并预测了训练期间"潜意识记忆积累"(subliminal accumulation)现象。新设计的交替强弱刺激实验验证了模型预测，为无神经系统生物的学习机制提供了新见解，相关成果发表在《Current Biology》。

　　

在生命科学领域，单细胞生物如何实现复杂行为一直是引人入胜的谜题。作为无神经系统的单细胞生物，喇叭虫(Stentor coeruleus)展现出的习惯化(habituation)能力——即对重复刺激反应减弱的现象，挑战了传统上认为学习行为需要神经系统的认知。这种长约2毫米的纤毛虫通过收缩反应逃避机械刺激，但会逐渐"习惯"重复刺激而停止反应。以往研究提出了两状态模型，但无法解释反应恢复时间尺度等问题，亟需更精确的分子机制解释。

加州大学旧金山分校的Deepa H. Rajan和Wallace F. Marshall团队在《Current Biology》发表研究，建立了基于机械受体失活的生化模型。该模型整合了电生理特性与受体动力学，提出机械刺激激活受体通道导致膜电位变化，超过阈值时触发动作电位(action potential)和钙依赖的收缩反应。激活的受体通过内化(internalization)进入降解或循环途径，受体数量变化作为隐藏变量调控习惯化过程。

研究采用数学模型模拟与实验验证相结合的方法。通过培养Stentor coeruleus细胞，使用步进电机控制的机械刺激装置施加不同强度和频率的刺激，记录收缩反应。建立确定性模型模拟受体内化、降解和再循环过程，同时开发随机模型模拟单细胞行为。新设计的交替强弱刺激实验验证了模型预测的"潜意识记忆积累"现象。

受体失活模型重现习惯化动态

模型将机械受体分为膜表面(S)和内化(I)两个池，激活的受体以概率k_int内化，内化受体以k_recycle循环或k_des降解。模拟显示表面受体减少伴随内化受体增加，导致反应概率下降，与实验观察一致。不同于两状态模型，该模型准确预测了刺激停止后的反应恢复时间。

单细胞阶梯式反应的重现

随机模拟显示单个细胞从高频反应突然转为低频反应的阶梯式转变，统计检验支持单步转换假说。群体平均反应则呈现渐进式习惯化，完美复现实验观察到的群体与单细胞行为差异。

刺激参数依赖性

模型自然产生刺激强度依赖性：弱刺激(1单位力)导致显著习惯化，而强刺激(10单位力)几乎不引起可观测习惯化，因为剩余受体仍足以触发反应。高频刺激(1/0.1分钟)比低频(1/分钟)导致更快更深的习惯化，因受体再循环时间不足。

隐藏变量的实验验证

模型预测强刺激虽不引起明显习惯化，但会减少表面受体这一"隐藏变量"。交替施加19次强刺激和41次弱刺激的实验证实，细胞对首次弱刺激的反应已显著降低。相反，长时间弱刺激训练后，先前对强刺激的习惯化几乎完全消失，表明不同强度刺激的记忆可独立存在。

潜意识积累与强化

延长训练即使反应已达渐近线，仍会因受体持续降解而延长恢复时间，实验证实12小时训练比20分钟训练需要更长的恢复时间。重复训练-恢复循环产生强化(potentiation)效应，后续训练回合显示更快习惯化，与Wood早期观察一致。

模型假设评估

逐步放松模型假设的验证显示：受体内化速率有限时，高频刺激需要更多刺激次数才能习惯化；软阈值(soft threshold)降低习惯化程度但仍支持阶梯式反应；仅降解无循环的模型无法解释潜意识积累现象。

这项研究建立了首个能系统解释单细胞习惯化的生化模型，揭示了受体 trafficking 作为分子记忆载体的新机制。模型不仅复现了已知行为特征，还成功预测了隐藏变量效应等新现象，为理解无神经系统生物的认知能力提供了定量框架。未来鉴定Stentor机械受体的分子身份将进一步完善这一模型，其在合成生物学和微型机器人领域也有潜在应用价值。