长链非编码RNA Gas5作为活性响应支架介导cAMP依赖性突触可塑性的机制研究

这篇研究揭示了长链非编码RNA（lncRNA）Gas5在神经元突触可塑性中的核心作用。通过整合转录组学、蛋白质组学和功能实验，团队发现Gas5作为cAMP信号通路的活性响应支架，通过结合miR-26a-5p调控GSK-3β等靶点，动态组装核糖核蛋白（RNP）复合物，从而介导树突局部翻译、突触传递增强和脊柱形态重塑。在阿尔茨海默病（AD）模型小鼠中观察到Gas5表达下调，提示其与神经退行性疾病的潜在关联。该研究为理解lncRNA时空特异性调控突触可塑性提供了新范式。

　　

cAMP和mGluR1/5信号在 hippocampal neurons 中引发独特的转录组特征
研究团队通过 forskolin（激活cAMP通路）和DHPG（激活mGluR1/5）处理原代海马神经元，发现两种信号通路分别调控1438和239个差异表达基因，仅有14个基因重叠。cAMP通路主要影响RNA加工和突触功能相关基因，而mGluR1/5通路则调控纤毛组装和微管形成。值得注意的是，cAMP特异性诱导lncRNA Gas5的表达，并通过kinesin家族蛋白KIF1A将其靶向树突。

Gas5与miR-26a-5p互作并稳定其靶标
Gas5作为竞争性内源RNA（ceRNA）与脑富集的miR-26a-5p结合，解除后者对Plp1、Ugt8a等髓鞘相关基因的抑制。荧光素酶报告实验证实Gas5野生型（而非突变型）可被miR-26a-5p特异性抑制。在阿尔茨海默病模型5XFAD小鼠中，Gas5表达下降伴随miR-26a-5p上调，提示该轴可能参与疾病进程。

Gas5互作组表征揭示其支架功能
通过生物素标记的Gas5 pull-down结合质谱分析，鉴定出58个特异性结合蛋白，包括突触组织关键分子GSK-3β。超分辨成像显示Gas5与GSK-3β在树突中共定位。cAMP刺激会改变Gas5的RNase敏感性，动态调节其与Myh9、Jun等mRNA的相互作用，表明Gas5作为可调支架组装树突RNP复合物。

Gas5缺失损害cAMP依赖性突触传递
高密度微电极阵列（HD-MEA）记录显示，Gas5敲除使神经元基础放电频率降低45%，并完全阻断forskolin诱导的突触活动增强。值得注意的是，DHPG介导的抑制性突触可塑性不受Gas5缺失影响，证实其通路特异性。Sholl分析进一步发现Gas5敲除导致三级树突分支减少60%，蘑菇型脊柱密度下降32%。

AD模型中的Gas5调控网络
在5XFAD小鼠海马组织中，Gas5表达下调与miR-26a-5p上调呈现显著负相关。转录组分析揭示Gas5缺失导致Egr1、Arc等即刻早期基因（IEGs）表达受损，并影响Rheb、Cftr等神经元功能相关基因。这些发现为理解lncRNA在神经退行性疾病中调控突触稳态的分子机制提供了新视角。