巨噬细胞感染过程中产生的甲基乙二醛(MG)作为新型抗菌效应分子的发现及其在宿主防御中的关键作用

本研究揭示了巨噬细胞在感染状态下通过有氧糖酵解途径产生甲基乙二醛(MG)这一新型抗菌效应分子。研究人员通过宿主和细菌遗传学手段证明，MG能有效抑制李斯特菌(L. monocytogenes)和结核分枝杆菌(M. tuberculosis)等病原体，细菌必须通过gloA基因介导的解毒机制维持毒力并避免基因组突变。该发现为理解先天免疫代谢防御提供了新视角，并为抗感染治疗策略开发指明新方向。

　　

在宿主与病原体的永恒博弈中，巨噬细胞作为免疫系统的第一道防线，其抗菌机制一直是研究热点。传统认知聚焦于活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)等效应分子，然而近期研究发现，巨噬细胞在感染时会启动有氧糖酵解(Warburg效应)，这种代谢重编程除了提供能量外，还可能产生未知的抗菌物质。甲基乙二醛(MG)——这个曾被视作糖酵解有害副产物的高活性醛类化合物，是否可能是免疫系统隐藏的"化学武器"？来自加州大学伯克利分校的研究团队通过跨物种研究，在《Cell Host & Microbe》发表突破性成果，揭示了MG作为先天免疫效应分子的全新角色。

研究团队采用多学科技术手段：通过CRISPR构建Glo1^-/-基因敲除小鼠模型；利用ELISA和荧光探针定量检测MG水平；建立李斯特菌△gloA^Lm和结核杆菌rv0911::tn突变株进行体内外感染实验；采用rifampicin抗性突变频率分析评估DNA损伤；通过比较Hk2^f/fLysMcre和Ifng^-/-小鼠模型解析代谢与免疫调控网络。

Activated macrophages produce elevated levels of MG
研究发现，经IFN-γ和TLR2激动剂PAM3CSK4刺激的巨噬细胞糖酵解通量增加，MG产量显著升高，同时下调自身解毒酶GLO1表达。Glo1^-/-巨噬细胞即使未受刺激也积累高浓度MG，而Hk2缺陷细胞则丧失刺激诱导的MG生成能力。

Modulation of host MG levels influences intracellular growth of L. monocytogenes
感染实验显示，△gloA^Lm突变株在活化巨噬细胞内生长严重受限，这种缺陷在Hk2^f/fLysMcre巨噬细胞中被完全逆转，而在Glo1^-/-巨噬细胞中加剧。腹膜巨噬细胞(PMs)因基础MG水平较高，即使未激活也能有效抑制突变株。

Host-produced MG controls infection with L. monocytogenes in vivo
动物实验证实，△gloA^Lm在野生型小鼠肝脏/脾脏中载量降低1000倍，而在Ifng^-/-和Hk2^f/fLysMcre小鼠中部分恢复。Glo1^-/-小鼠则表现出更强的感染控制能力，器官MG水平与抗菌效果正相关。

MG detoxification is important in M. tuberculosis
结核杆菌rv0911::tn突变株（GloA缺陷）在巨噬细胞和小鼠肺部感染模型中均表现毒力减弱，且在Glo1^-/-宿主中衰减更显著，证实MG防御的广谱性。

MG sensitivity varies widely across bacterial species
跨物种比较显示，土拉弗朗西斯菌(FtLVS)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等病原体对MG敏感性差异显著，Glo1^-/-小鼠对它们的控制能力分别增强21倍和6倍。

MG detoxification prevents bacterial mutations during infection
突变分析发现，△gloA^Lm和rv0911::tn在感染过程中rifampicin抗性突变频率分别升高100倍和10倍，证实MG可导致病原体基因组不稳定。

这项研究系统论证了MG作为先天免疫效应分子的双重价值：既是直接杀伤病原体的化学武器，又能通过诱导突变削弱病原体适应性。该发现革新了对免疫代谢的认识，提示调控MG水平可能成为抗感染新策略。特别值得注意的是，病原体为抵抗MG进化出的解毒机制，恰成为其"阿喀琉斯之踵"——针对细菌GloA的抑制剂或与现有抗生素联用，有望突破耐药困境。研究还揭示了代谢-免疫互作的新维度，为理解糖尿病等代谢疾病患者的感染易感性提供了分子基础。