RFFL抑制通过上调细胞表面CFTR表达和降低IL-8分泌缓解COPD环境病原体诱导的气道上皮炎症

本研究针对慢性阻塞性肺病（COPD）患者因环境病原体暴露导致的CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）功能损伤和IL-8过度分泌问题，通过抑制E3泛素连接酶RFFL，显著提升R75Q/M470V-CFTR突变体在气道上皮细胞（AEC）膜表面表达，并证实其通过CFTR依赖/非依赖双重机制调控炎症反应，为COPD治疗提供了新靶点。

　　

慢性阻塞性肺病（COPD）作为全球第三大死因，其发病与气道慢性炎症及CFTR功能缺陷密切相关。环境病原体如铜绿假单胞菌分泌的绿脓菌素（PYO）会加剧CFTR突变体（如R75Q/M470V）的膜表达下降，触发IL-8介导的炎症级联反应。现有CFTR增效剂对COPD疗效有限，迫切需要靶向蛋白质量控制的新策略。日本关西学院大学等机构的研究团队发现，E3泛素连接酶RFFL通过促进CFTR突变体的溶酶体降解加剧COPD病理过程，相关成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

研究采用siRNA介导的基因敲除（KD）、表面生物素化标记结合免疫印迹、荧光共振能量转移（FRET）膜电位检测等关键技术，在CF支气管上皮（CFBE）细胞模型中系统评估了RFFL抑制对CFTR膜表达及功能的影响。

【RFFL KD increased the PM levels of R75Q- and M470V-CFTR in the presence of Cd or PYO】
研究发现镉（Cd）或PYO暴露使R75Q/M470V-CFTR膜表达降低40-50%，而RFFL KD可使这些突变体膜表达恢复至基础水平。值得注意的是，RFFL KD虽不能完全阻止PYO诱导的CFTR下调，但能显著提升残留CFTR的通道活性。

【Discussion】
机制上，RFFL通过双重途径调控炎症：1）CFTR依赖途径：通过增强突变CFTR膜稳定性减少PYO触发的IL-8过度分泌；2）CFTR非依赖途径：直接调控基础IL-8产生。动物实验显示RFFL敲除小鼠表型正常，提示其抑制剂可能具有良好安全性。

该研究首次揭示RFFL在获得性CFTR功能障碍中的核心作用，为COPD治疗提供了区别于传统增效剂的新思路——通过调控蛋白质量控制网络增加功能性CFTR膜表达。鉴于RFFL抑制剂可协同现有CFTR调节剂（如Trikafta）增强疗效，该发现对CF和COPD的联合治疗具有重要转化价值。