超支化聚赖氨酸的生物安全性及其对非酒精性脂肪肝与肠道菌群的协同调控机制

针对超支化聚赖氨酸（HBPL）系统性生物安全性与肠道菌群调控机制未知的问题，研究人员通过体内外实验证实其无内毒素、低细胞毒性及高口服安全性（LD50≥5000 mg/kg），并发现HBPL通过抑制脂肪酶活性和增加Akkermansia等益生菌丰度显著改善高脂饮食诱导的小鼠NAFLD，为代谢性疾病治疗提供了新材料策略。

　　

非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，其发病与脂代谢紊乱和肠道菌群失调密切相关。目前临床缺乏高效低毒的治疗手段，而传统抗菌材料如ε-聚赖氨酸（ε-PL）存在内毒素污染风险，α-聚赖氨酸（α-PL）则因合成复杂成本高昂。超支化聚赖氨酸（HBPL）因其独特的ε/α混合结构和三维支化特性，兼具抗菌与促细胞黏附功能，但其系统性生物安全性和对NAFLD的干预潜力尚未阐明。

浙江博唯生物技术有限公司联合研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究中，通过鲎试剂（LAL）内毒素检测、细胞毒性实验和急性毒性测试（口服/静脉注射）评估HBPL安全性，并建立高脂饮食小鼠模型，采用血清生化、肝脏病理及16S rRNA测序技术分析其对NAFLD和肠道菌群的调控作用。

主要技术方法
研究采用鲎试剂法检测HBPL内毒素，CCK-8法评估细胞毒性，测定半数致死量（LD₅₀）；通过高脂饮食构建小鼠NAFLD模型，分为同步干预（建模期添加HBPL）和后期治疗（建模后干预）两组，检测血清ALT/AST、肝脏TG含量及HE染色病理变化，并结合宏基因组学分析肠道菌群组成。

研究结果

1. HBPL的生物安全性
   LAL检测显示HBPL无内毒素污染（<0.01 EU/mL），1.0 mg/mL浓度下细胞存活率>90%，口服LD₅₀≥5000 mg/kg，静脉注射未见急性毒性，证实其优异生物相容性。

2. NAFLD改善效应
   HBPL干预显著降低高脂饮食小鼠血清ALT（36.7 U/L vs 模型组52.4 U/L）和肝脏TG（28.5 mg/g vs 模型组41.2 mg/g），病理显示肝脂肪变性减少50%以上，且同步干预效果优于后期治疗。

3. 肠道菌群调控
   HBPL使益生菌Akkermansia丰度提升3.2倍，Butyricicoccus和Romboutsia分别增加1.8倍和1.5倍，这些菌群与短链脂肪酸生成和炎症抑制相关。

讨论与结论
HBPL通过双重机制改善NAFLD：① 其高电荷密度支化结构直接抑制脂肪酶活性，减少肠道脂质吸收；② 调控肠道菌群促进Akkermansia等有益菌增殖，优化宿主代谢微环境。该研究不仅为HBPL的临床转化提供安全依据，更为代谢性疾病治疗提供了“抗菌-降脂-菌群调节”多效合一的新思路。作者团队特别指出，HBPL的化学合成特性避免了传统ε-PL的发酵内毒素风险，且成本仅为α-PL的1/5，具有显著产业化优势。未来需进一步探索HBPL分子量、支化度与疗效的构效关系，以推动精准医疗应用。