单核细胞源性巨噬细胞SQSTM1/p62缺失损害肝脏修复与再生的机制研究

为解决肝部分切除术后再生障碍的临床难题，中国药科大学团队通过构建髓系细胞特异性p62敲除小鼠模型，揭示巨噬细胞SQSTM1/p62通过稳定CX3CR1 mRNA促进Ly6Chigh向修复表型转化，从而加速肝脏炎症消退与再生进程。该研究为优化术后治疗策略提供新靶点。

　　

肝脏作为人体代谢的核心器官，其卓越的再生能力一直是医学研究的焦点。随着全球肝癌发病率的持续攀升，肝部分切除术(PHx)成为治疗恶性肝病的主要手段。然而，约30%患者术后出现的再生功能障碍，导致肝功能衰竭甚至死亡，这一临床难题亟待解决。在肝脏再生过程中，单核细胞源性巨噬细胞的动态调控扮演着关键角色，但其分子机制尚未完全阐明。

中国药科大学研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次揭示了SQSTM1/p62蛋白在巨噬细胞表型转换中的核心作用。通过构建髓系细胞特异性p62敲除小鼠(p62 cKO)，采用30%肝切除模型模拟临床小范围肝切除状态，结合流式细胞术、qPCR和免疫组化等技术，发现p62缺失导致巨噬细胞持续保持促炎Ly6C^high表型，无法向修复型CX3CR1⁺表型转化。机制上，p62通过维持CX3CR1 mRNA稳定性促进表型转换，从而加速肝脏再生。

主要技术方法
研究采用Cre-loxP系统构建髓系特异性p62敲除小鼠，实施精确的30%肝切除术建立模型。通过流式细胞术分析巨噬细胞表面标志物Ly6C和CX3CR1表达，qPCR检测mRNA稳定性，血清学检测ALT/AST评估肝损伤程度，组织学分析再生面积。

Macrophage P62 expression rises in mouse liver after 30% PH
手术切除小鼠30%肝组织后，野生型小鼠肝脏巨噬细胞中p62表达显著升高。免疫荧光显示，p62⁺巨噬细胞在再生区域特异性聚集，提示其参与修复过程。

Discussion
研究证实巨噬细胞p62缺失会延缓炎症消退，使Ly6C^high亚群占比增加40%，而修复相关基因CX3CR1表达降低60%。这种表型失衡导致肝细胞增殖指数下降35%，再生延迟72小时。值得注意的是，p62通过结合AU-rich元件结合蛋白(ARE-binding proteins)维持CX3CR1 mRNA半衰期，这一发现为理解mRNA稳定性调控提供了新视角。

该研究不仅阐明了巨噬细胞p62在肝脏再生中的关键作用，更提出了通过调控巨噬细胞表型转换来优化术后治疗的创新思路。鉴于p62在自噬和炎症中的多效性，该发现对肝硬化、脂肪肝等慢性肝病的治疗同样具有启示意义。研究团队特别指出，针对p62-CX3CR1轴开发的小分子调节剂，可能成为促进肝脏再生的新型治疗策略。