新型芳烃受体激动剂的抗炎治疗潜力：基于药物重定位的发现与验证

本研究通过高通量筛选7448种已批准/在研药物，鉴定出90种芳烃受体(AhR)配体，其中15种经多维度评估后证实具有抗炎潜力。研究首次报道Nabumetone等4种药物为AhR激动剂，发现6种新型AhR配体（含4种暂未公开化合物），并通过类器官模型验证5种候选药物能修复肠上皮屏障（提升TEER、诱导claudin-1/-2/occludin）并抑制TLR-4表达，为炎症性肠病(IBD)治疗提供新策略。

　　

在慢性炎症性疾病治疗领域，芳烃受体(AhR)正成为极具潜力的治疗靶点。这个神奇的"环境传感器"不仅能调控外源性毒素代谢，更在维持肠道等上皮屏障功能中扮演核心角色。然而，现有AhR配体面临两大困境：经典配体如二噁英(TCDD)具有剧毒性，而天然配体如槲皮素(Q)又存在效力不足的问题。更复杂的是，AhR激活会同时触发解毒酶CYP1A1的表达，可能抵消其抗炎效果。这种"双刃剑"特性使得开发安全高效的AhR靶向药物成为重大挑战。

针对这一难题，德国研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表了一项突破性研究。他们创新性地采用药物重定位策略，从7448种已上市或在研药物中筛选AhR激动剂，既规避了新药开发的高风险，又显著缩短了研发周期。通过建立三级筛选体系——先经XRE报告基因系统初筛，再通过免疫调节功能验证，最终用患者来源肠类器官评估屏障修复能力，研究者成功锁定多个兼具安全性与疗效的候选药物。

关键技术方法
研究采用HEK-293细胞系建立XRE调控的荧光素酶报告系统进行初筛；通过小鼠巨噬细胞模型评估IL-10诱导/IL-1β抑制能力；使用Caco-2细胞检测CYP1A1诱导活性；关键验证采用CD患者和健康人肠活检来源的类器官构建Transwell?样模型，通过测量跨上皮电阻(TEER)和紧密连接蛋白表达评估屏障功能。

主要研究结果

Drug repurposing compound libraries
研究团队整合三大化合物库：FDA批准药物库(774种)、药理活性化合物库(1280种)和弗劳恩霍夫重定位库(5632种)，构建了包含7448种化合物的筛选平台。

High-throughput screening enables the detection of aryl hydrocarbon receptor ligands
高通量筛选发现90个AhR配体(诱导倍数>3)，其中Febuxostat等6种为已知激动剂，Nabumetone等4种系首次报道，另有6个新型激动剂因专利申请暂未公开结构。特别值得注意的是，化合物19、22、49和64展现出独特的AhR激活特性。

功能验证
在15个优选配体中，5个化合物展现出"理想特征"：在巨噬细胞中上调IL-10同时抑制IL-1β，且不显著诱导Caco-2细胞的CYP1A1。这些化合物通过STAT3磷酸化和NF-κB抑制发挥抗炎作用，与经典AhR配体TCDD的毒性通路显著不同。

类器官模型验证
在肠类器官Transwell?模型中，5个候选药物使跨上皮电阻(TEER)提升2.1-3.8倍，显著诱导claudin-1/-2和occludin表达，同时将TLR-4表达降低至基线水平的30-45%。其中1个未公开结构的化合物表现出最优的屏障修复效果，被选为临床前研究候选。

讨论与意义
这项研究开创性地证明了药物重定位策略在AhR靶点开发中的价值。相比传统筛选方法，该研究有三大突破：首先，发现Nabumetone等"老药"具有AhR激动活性，为"一药多用"提供新证据；其次，鉴定出能选择性激活抗炎通路（如IL-10/STAT3）而不触发CYP1A1代谢的"智能配体"；最重要的是，建立的患者来源类器官模型完美模拟了人类肠道炎症微环境，使发现成果更具临床转化价值。

研究者特别强调，候选药物通过双重机制发挥作用：既直接增强上皮细胞间紧密连接，又间接调节巨噬细胞极化状态。这种"双管齐下"的特性对IBD治疗尤为重要，因为目前临床用药（如抗TNF制剂）往往仅针对免疫调节而忽视屏障修复。该研究不仅为IBD提供了潜在新疗法，其筛选策略也可推广至其他AhR相关疾病（如银屑病、哮喘）的药物开发中。

值得注意的是，研究揭示了AhR配体存在显著的"功能选择性"——不同配体可通过诱导AhR不同的构象变化，选择性激活特定下游通路。这一发现为开发组织特异性AhR调节剂奠定了理论基础。随着其中4个候选药物的专利布局完成，预计将有更多结构信息公之于众，推动AhR靶向治疗进入精准医疗新时代。