综述：基于天然产物的群体感应抑制剂：一种对抗抗生素耐药性的新策略

这篇综述系统阐述了天然产物来源的群体感应抑制剂(QSIs)在对抗抗生素耐药性(AR)中的创新应用，聚焦其通过干扰细菌群体感应(QS)系统（包括AHLs、AIPs和AI-2信号通路）抑制毒力因子、生物膜形成和耐药基因表达的分子机制。文章全面梳理了植物(如大蒜素)、微生物(如 surfactin)和海洋来源(如溴化呋喃酮)QSIs的作用靶点，并探讨了其与传统抗生素的协同效应及临床转化挑战，为开发非致死性抗菌策略提供了重要参考。

　　

引言

抗生素耐药性(AR)已成为全球公共卫生的重大威胁，传统抗菌策略因选择性压力加速耐药性发展。细菌群体感应(QS)作为调控毒力、生物膜形成和耐药性的关键通讯系统，成为极具潜力的非致死性治疗靶点。天然产物来源的QSIs通过干扰信号合成、受体拮抗或酶解信号分子等机制，为对抗AR提供了新思路。

群体感应机制

QS系统依赖自诱导分子(AHLs、AIPs、AI-2)实现细胞密度依赖性调控。革兰阴性菌以LuxI/LuxR系统(如铜绿假单胞菌LasI/Rhl系统)为核心，而革兰阳性菌通过双组分系统(如金黄色葡萄球菌Agr系统)传递信号。AI-2作为通用信号介导种间通讯，其合成酶LuxS成为重要干预靶点。

天然QSIs的来源与机制

植物来源抑制剂

大蒜中的大蒜素(Allicin)通过抑制AHL合成阻断铜绿假单胞菌生物膜；姜黄素(Curcumin)下调LasR调控基因；柑橘类黄酮(如柚皮素)竞争性结合LuxR受体。这些多酚类化合物普遍存在溶解性差、代谢快等药代动力学缺陷。

微生物来源抑制剂

芽孢杆菌产生的表面活性素(Surfactin)阻断信号受体；链霉菌γ-丁内酯干扰QS级联反应；乳酸菌环二肽通过模拟AHL结构抑制信号感知。部分微生物代谢物存在细胞毒性窗口窄的问题。

海洋来源抑制剂

红藻卤代呋喃酮作为AHL类似物竞争性抑制Vibrio spp.的LuxR受体；海绵活性成分Avarol通过降解AHL信号减弱病原性；海洋放线菌产生的AHL类似物可特异性靶向紫色杆菌QS系统。

分子靶点与协同效应

QSIs通过四重机制发挥作用：抑制自诱导分子合成(如靶向LuxI)、阻断受体结合(如干扰LasR-DNA复合物形成)、酶解信号分子(如AHL内酯酶)、下调QS调控基因(如MexAB-OprM外排泵)。与抗生素联用时，姜黄素-环丙沙星组合可使铜绿假单胞菌生物膜减少60%，而丁香酚通过抑制AI-2信号增强庆大霉素对大肠杆菌的渗透性。

临床转化挑战

• 药代动力学缺陷：EGCG等多酚口服生物利用度<5%，纳米载体包裹可提升递送效率
• 细菌适应性：铜绿假单胞菌可通过上调PQS信号逃逸AHL抑制
• 微生态影响：需评估QSIs对肠道共生菌群的扰动效应
• 监管空白：目前缺乏针对非杀菌性抗感染药物的评价标准

未来方向

开发基于QSIs的医疗器械涂层(如导管用肉桂醛复合膜)、优化纳米粒载药系统(如脂质体包裹姜黄素)、探索微生物组特异性制剂将成为研究重点。通过结构修饰增强海洋活性物质的稳定性，以及建立标准化的QS抑制评价体系，是推动该领域临床转化的关键。

结论

天然QSIs通过多靶点干预细菌通讯网络，其与传统抗生素的协同策略可显著延缓耐药性发展。尽管存在转化医学挑战，这类"抗毒力"制剂在慢性感染、医疗器械相关感染等领域展现出独特优势，有望成为后抗生素时代的重要干预手段。