麦角固醇与麦角甾三烯醇通过调控LXR/胆固醇代谢通路抑制结直肠癌的分子机制及实验验证

本研究针对结直肠癌(CRC)高死亡率与胆固醇代谢异常的关键科学问题，揭示了真菌甾醇ergosterol(Erg)和ergosta-5,22,25-triene-3-ol(Erg2)作为LXR激动剂的双重抗癌机制：通过调控Bax/Bcl-2诱导凋亡，抑制PI3K/Akt和Ras/MEK通路阻滞增殖，并降低MMP2/9抑制转移。动物实验证实其能显著降低DMH+DSS模型肿瘤负荷，为天然LXR激动剂的CRC靶向治疗提供新策略。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，结直肠癌(CRC)作为发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，其治疗面临巨大挑战。近年来，科学家们发现癌细胞独特的"胆固醇成瘾"现象——肿瘤细胞通过劫持胆固醇代谢通路构建有利于增殖、转移的微环境。其中，肝X受体(Liver X Receptors, LXRs)作为胆固醇代谢的"总开关"，其异常表达与CRC发展密切相关。然而，现有LXR合成激动剂存在肝毒性等副作用，迫使研究者将目光转向天然甾醇。印度医学研究理事会资助的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次系统揭示了食用真菌中的ergosterol(Erg)及其衍生物ergosta-5,22,25-triene-3-ol(Erg2)对抗CRC的多维机制。

研究采用HCT116、SW620等CRC细胞系和DMH+DSS诱导的小鼠CRC模型，通过流式细胞术、Western blot、Transwell实验等技术手段，结合病理学与分子生物学分析。关键发现包括：在细胞水平，5.64 μM的Erg和4.83 μM的Erg2通过上调促凋亡蛋白Bax和死亡受体CD95，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2，使晚期凋亡细胞比例提升2.3倍；在信号通路层面，二者能同步阻断PI3K磷酸化和cyclin D1表达，实现对PI3K/Akt和Ras/MEK1/2两条促癌通路的"双重打击"；更引人注目的是，实验显示这两种化合物可使侵袭相关蛋白MMP2/9表达量降低60%，显著抑制癌细胞穿透基底膜的能力。

动物实验结果与体外研究高度吻合：在化学诱导的CRC小鼠中，Erg治疗组不仅肿瘤数量减少68%，结肠黏膜异常增生灶也明显消退。分子机制分析揭示，这种保护作用与β-catenin信号抑制、胆固醇外排基因(如ABCG1)上调密切相关。尤为重要的是，相比化疗药5-氟尿嘧啶(5-FU)，Erg在等效剂量下对正常肠上皮细胞毒性降低40%，展现出良好的选择性。

这项由Yogain Taank和Navneet Agnihotri完成的研究，首次系统阐释了真菌甾醇通过"代谢重编程-信号通路调控-微环境重塑"三位一体机制对抗CRC的作用模式。其创新性体现在三方面：首先，发现Erg类物质能同时靶向凋亡、增殖、转移三大癌症特征；其次，证实LXR激活与PI3K/Akt抑制存在协同效应；最后，为"以食代药"的CRC预防策略提供实验依据。这些发现不仅为开发低毒性的天然LXR调节剂奠定基础，也为理解胆固醇代谢与癌症进展的因果关系提供了新视角。未来研究可进一步优化Erg2的给药方案，探索其与免疫检查点抑制剂的联合应用潜力。