Benserazide靶向抑制HK2增强顺铂在非小细胞肺癌模型中的抗肿瘤效应及机制研究

【编辑推荐】本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）顺铂（DDP）耐药难题，通过Benserazide（BenZ）靶向抑制糖酵解限速酶HK2，证实其可协同DDP增强抗癌效果。实验表明BenZ通过降低ATP水平、抑制NF-κB通路及下调炎症因子（TNF-α/IL-1β）克服耐药，并在小鼠模型中验证其减轻肾毒性的优势，为NSCLC联合治疗提供新策略。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管以顺铂（DDP）为基础的化疗仍是临床主力，但约半数患者最终产生耐药性，导致治疗失败。耐药机制复杂，涉及药物外排泵激活、代谢重编程（如Warburg效应）以及NF-κB等促生存信号通路的异常活化。尤其值得注意的是，糖酵解关键酶己糖激酶2（HK2）在肿瘤中过度表达，不仅为癌细胞提供能量，还通过调控炎症反应促进耐药。如何靶向代谢-炎症轴逆转耐药，成为亟待解决的科学问题。

针对这一挑战，深圳大学医学部的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表了一项创新性研究。他们发现抗帕金森药物Benserazide（BenZ）可作为HK2抑制剂，通过多靶点作用增强DDP疗效。研究首先通过生物信息学分析证实HK2在NSCLC组织中高表达且与不良预后相关。体外实验显示，BenZ直接结合HK2活性位点，抑制其催化葡萄糖-6-磷酸（G6P）生成的能力，导致ATP和乳酸产量显著下降。当联合DDP使用时，这种能量剥夺状态有效阻断了ATP依赖性外排泵ATP7A/ATP7B的功能，使癌细胞内DDP蓄积增加。

研究采用的技术方法包括：HK2酶活性检测、ATP/乳酸定量分析、免疫印迹评估NF-κB通路关键蛋白（IκBα/RELA磷酸化）、qPCR检测炎症因子（TNF-α/IL-1β/BCL-2），以及建立DDP耐药细胞株和裸鼠移植瘤模型验证体内效果。

BenZ抑制HK2活性并减少G6P生成
通过分子对接和酶动力学实验，证实BenZ竞争性占据HK2的葡萄糖结合位点，使G6P产量降低63%。在DDP耐药细胞中，这种抑制作用更为显著，提示代谢抑制可能优先靶向耐药亚群。

能量剥夺增强DDP蓄积
BenZ使细胞内ATP水平下降72%，而外源性ATP补充可逆转联合治疗的细胞毒性。通过敲低实验证实，ATP7A/ATP7B双敲除细胞对BenZ+DDP的敏感性恢复，阐明能量代谢-药物外排的调控轴。

NF-κB通路与炎症因子调控
BenZ显著抑制IκBα磷酸化和RELA核转位，下游炎症因子TNF-α、IL-1β表达量降低50%以上。机制上，HK2抑制通过减少乳酸介导的组蛋白乙酰化，阻断NF-κB转录活性。

体内验证与肾保护作用
在移植瘤模型中，BenZ+DDP组肿瘤体积较单药组缩小58%，且血清肌酐水平表明BenZ可缓解DDP引起的肾小管损伤。这种双重获益为临床转化提供重要依据。

该研究首次系统阐明了BenZ通过HK2-ATP-NF-κB三重机制增敏DDP的作用模式：代谢干预切断能量供应，直接抑制药物外排；同时阻断炎症相关生存信号，克服微环境介导的耐药。更值得注意的是，BenZ作为已上市药物，其安全性数据可加速临床开发进程。未来研究可进一步探索HK2表达水平作为生物标志物指导精准联合治疗，或拓展至其他依赖糖酵解的恶性肿瘤。这项成果为逆转化疗耐药提供了兼具创新性和转化潜力的解决方案。