P2Y12拮抗剂坎格瑞洛联合能量代谢抑制剂的协同抗血小板作用及机制研究

【编辑推荐】本研究针对抗血小板治疗中单药疗效不足和出血风险问题，探索了P2Y12拮抗剂坎格瑞洛（cangrelor）与能量代谢抑制剂（CORM-A1/2DG+寡霉素）联用的协同效应。通过 Seahorse 技术、液相色谱-质谱联用等实验证实，双重抑制血小板糖酵解和线粒体呼吸可显著增强坎格瑞洛的抗聚集作用，为优化抗血栓策略提供了新思路。

　　

心血管疾病是全球死亡的主要原因之一，而血栓形成是心肌梗死、中风等事件的关键诱因。尽管以阿司匹林和P2Y₁₂受体拮抗剂（如氯吡格雷、坎格瑞洛）为代表的抗血小板药物已成为临床基石，但部分患者存在“治疗抵抗”，且联合用药可能增加出血风险。更棘手的是，血小板具有惊人的代谢可塑性——即便单一能量通路被抑制，仍能通过糖酵解或线粒体氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）的代偿维持活化。这促使科学家思考：能否通过“双通路阻断”策略，在提升药效的同时规避耐药性？

波兰国家科学中心资助的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表论文，给出了肯定答案。他们发现，将P2Y₁₂拮抗剂坎格瑞洛与能量代谢抑制剂联用，可产生“1+1>2”的抗血小板效应。研究采用健康志愿者来源的血小板，通过光透射聚集法、Seahorse细胞能量代谢分析技术、ATP荧光检测等手段，系统评估了坎格瑞洛与线粒体抑制剂CORM-A1（通过抑制细胞色素c氧化酶和消耗NAD⁺双重作用）或糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2DG）联合寡霉素（ATP合酶抑制剂）的组合效果。

Cangrelor抑制血小板聚集但不影响能量代谢
实验显示，坎格瑞洛虽能剂量依赖性地抑制凝血酶诱导的血小板聚集，但对线粒体耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）无影响，证实其作用独立于能量代谢调控。

能量代谢抑制剂与坎格瑞洛的协同效应
CORM-A1单用即可降低血小板ATP水平和血栓素A₂（TXA₂）释放，而与坎格瑞洛联用时，抗聚集效果显著增强。更引人注目的是，即便低浓度2DG+寡霉素（仅部分抑制能量代谢）与坎格瑞洛组合，也能实现协同抑制，提示双重代谢阻断可“放大”P2Y₁₂拮抗剂的药效。

讨论与意义
该研究首次证明，靶向血小板能量代谢“双保险”——同时干预糖酵解和OXPHOS，能有效提升现有抗血小板药物的疗效。这种策略不仅为克服治疗抵抗提供新思路，还可能通过减少单药剂量降低出血风险。作者Stefan Chlopicki团队强调，CORM-A1因其多重作用机制（抑制细胞色素c氧化酶且耗竭NAD⁺）尤其具有转化潜力。未来研究可进一步探索代谢抑制剂的选择性优化，以平衡疗效与安全性。

这项研究从能量代谢视角重新审视抗血小板治疗，为心血管疾病的精准用药开辟了新路径。其创新性在于将传统受体靶向治疗与代谢调控相结合，犹如给血小板装上“双重刹车”，在血栓防治领域具有重要临床意义。