综述：STAT3乙酰化对转录活性及肿瘤发生的影响

本综述系统梳理了STAT3（信号转导和转录激活因子3）乙酰化（Ac-K685）在肿瘤发生中的关键作用，揭示了其通过调控二聚化、核转位和DNA结合能力影响转录活性的分子机制，并探讨了靶向STAT3乙酰化（如HDAC抑制剂）的癌症治疗策略，为肿瘤靶向药物设计提供了新思路。

　　

蛋白乙酰化的分类

蛋白乙酰化分为N端乙酰化和赖氨酸乙酰化两种形式。STAT3的乙酰化主要发生在SH2结构域的K₆₈₅位点（Ac-K₆₈₅），这种修饰通过改变蛋白质构象直接影响其转录活性。

STAT3蛋白的两种亚型

STAT3存在STAT3α（全长770氨基酸）和STAT3β（C端截短722氨基酸）两种亚型。两者均包含相同的DNA结合域和SH2结构域，但STAT3β因缺乏C端转录激活域而表现出不同的调控特性。

STAT3乙酰化与肿瘤发生

乙酰化通过以下机制促进肿瘤：

1. 增强转录活性：Ac-K₆₈₅促进STAT3二聚化及与DNA的结合，上调cyclin D1、c-Myc等癌基因表达；
2. 表观遗传调控：HDAC介导的STAT3去乙酰化失活可抑制肿瘤生长；
3. 协同磷酸化：Ac-K₆₈₅与Y⁷⁰⁵磷酸化形成正反馈环路，持续激活致癌信号。

靶向STAT3乙酰化的治疗策略

目前研究聚焦于：

• HDAC抑制剂（如伏立诺他）通过恢复STAT3乙酰化稳态抑制肿瘤；
• 小分子化合物靶向Ac-K₆₈₅阻断STAT3二聚化；
• 联合疗法：乙酰化抑制剂与免疫检查点抑制剂联用增强疗效。

结论与展望

STAT3乙酰化是连接表观遗传修饰与肿瘤发生的关键节点。未来需开发高选择性Ac-K₆₈₅抑制剂，并探索其在不同癌症亚型中的精准治疗潜力。