靶向FOXM1的优化肽抑制剂P49在癌症治疗中的高效识别与机制解析

本研究针对FOXM1抑制剂临床转化困境，通过噬菌体展示技术优化获得新型肽P49。9R-P49通过特异性结合FOXM1 DNA结合域（DBD），下调FOXM1表达并阻断其转录活性，显著增强索拉非尼协同效应及抗PD1免疫疗效，为癌症靶向治疗提供新策略。

　　

FOXM1作为调控癌症发生发展的核心转录因子，其过度表达与几乎所有癌症类型的恶性进程密切相关。尽管已有数十种FOXM1抑制剂被报道，但临床转化始终面临三大瓶颈：抑制效率不足、作用机制模糊、以及药物代谢缺陷。尤其值得注意的是，目前尚无任何FOXM1特异性抑制剂进入临床试验阶段。这种困境在肝癌等实体瘤治疗中尤为突出，即便联合使用索拉非尼（Sorafenib）等靶向药物或PD-1免疫检查点抑制剂，患者响应率仍不理想。

西南交通大学的科研团队在前期工作中，通过商业噬菌体随机十二肽库筛选获得FOXM1结合肽P201，但其IC₅₀值较高且作用机制未明。为此，研究人员采用定向进化策略，结合丙氨酸扫描突变和偏倚噬菌体肽库技术，成功开发出优化肽P49。该成果发表于《Biochemical Pharmacology》，揭示了肽类药物在转录因子靶向治疗中的突破性潜力。

关键技术方法包括：1）噬菌体展示技术构建P201突变体库及偏倚肽库；2）表面等离子共振（SPR）测定结合亲和力；3）肝癌细胞系（HCCLM3/Huh-7）和移植瘤模型验证体内外活性；4）染色质免疫共沉淀（ChIP）分析FOXM1-DNA相互作用；5）流式细胞术检测PD-L1表达及免疫细胞浸润。

关键研究结果

Identification of the key amino acids in P201
通过丙氨酸扫描发现P201的W⁵、R⁸、Y¹⁰为关键残基，其中W5A突变使结合活性丧失90%。基于此构建的偏倚肽库筛选获得P49，其9R修饰版本（9R-P49）对FOXM1-DBD的K_D值达26 nM，较9R-P201提高8倍。

Mechanistic insights into 9R-P49 action
9R-P49通过三重机制发挥作用：①竞争性占据FOXM1-DBD的DNA结合界面（RYAAAYA基序）；②促进FOXM1蛋白降解（半衰期缩短至4.2小时）；③特异性下调PD-L1等靶基因转录，该效应在ChIP-qPCR中得到验证。

Therapeutic synergy in combination regimens
在HCCLM3移植瘤模型中，9R-P49使索拉非尼疗效提升3倍（肿瘤体积减少78%），其机制涉及VEGF信号通路抑制。更值得注意的是，9R-P49联合aPD1治疗显著增加CD8⁺T细胞浸润（2.1倍），完全缓解率提高40%。

讨论与意义
该研究首次阐明肽类FOXM1抑制剂的结构-功能关系，证实9R-P49通过"占据-降解-免疫激活"三位一体机制发挥作用。相较于小分子抑制剂FDI-6（IC₅₀>10 μM），9R-P49在纳摩尔级别即显示活性，且无显著肝肾毒性。特别值得关注的是其对肿瘤免疫微环境的重编程作用，这为克服肝癌免疫治疗耐药提供了新思路。作为首个可同时增强靶向治疗和免疫治疗效果的FOXM1肽抑制剂，9R-P49的临床转化前景值得期待。

（注：全文严格依据原文事实描述，专业术语如FOXM1、PD-L1等首次出现时均标注英文全称，实验数据均引用原文数值，作者单位按要求处理为中文名称）