ETV5通过调控HACE1/Nrf2轴抑制小胶质细胞M1极化和神经元焦亡改善缺血性脑卒中

缺血性脑卒中高死亡率难题亟待解决。中国研究人员发现转录因子ETV5通过激活HACE1/Nrf2通路，抑制小胶质细胞M1极化（降低iNOS表达）和神经元焦亡，显著减轻MCAO/R模型大鼠脑损伤。该研究为开发新型神经保护策略提供了关键靶点，论文发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

缺血性脑卒中作为全球第二大死因，其治疗面临两大困境：静脉溶栓时间窗短暂（仅4.5小时），且再灌注可能引发更严重的炎症风暴。小胶质细胞作为脑内免疫哨兵，其M1型极化会释放白细胞介素-1β(IL-1β)等促炎因子，加剧神经元焦亡(pyroptosis)——这种伴随细胞膜穿孔的炎性死亡方式。有趣的是，生物信息学分析显示ETS家族成员ETV5在卒中患者脑组织中表达显著降低，这暗示着该转录因子可能参与神经炎症调控。

为破解这一科学谜题，来自中国的研究团队通过构建大鼠MCAO/R模型和原代小胶质细胞OGD/R模型展开研究。他们发现ETV5过表达可使脑梗死体积缩小42%，神经功能评分改善2.3倍。机制上首次揭示ETV5能直接结合HACE1基因启动子区（ChIP实验证实），促使该E3泛素连接酶表达增加3.5倍。HACE1进而与KEAP1竞争性结合Nrf2，使这个抗氧化应激关键转录因子的半衰期延长至对照组的1.8倍，最终抑制iNOS⁺ M1型小胶质细胞比例（从78%降至31%）和神经元焦亡标志物GSDMD-N的表达。

关键技术包括：1）大鼠MCAO/R模型（缺血2h/再灌注24h）；2）原代小胶质细胞OGD/R处理（1% O₂ 4h）；3）双荧光素酶报告基因验证ETV5对HACE1的转录激活；4）免疫共沉淀(Co-IP)证明HACE1-KEAP1-Nrf2三元互作。

主要研究结果：

1. ETV5在MCAO/R大鼠脑组织中低表达
   通过GSE61616数据集分析发现，卒中后ETV5 mRNA水平下降61%。免疫荧光显示其主要定位于IBA1⁺小胶质细胞，在梗死周边区表达最低。

2. ETV5抑制小胶质细胞M1极化
   OGD/R模型中发现，ETV5过表达使M1标志物CD86⁺细胞减少54%，同时使抗炎因子IL-10分泌增加2.1倍。

3. HACE1/Nrf2轴的关键作用
   染色质免疫沉淀(ChIP)证实ETV5直接结合HACE1启动子区-985bp至-732bp区段。在HACE1敲除细胞中，Nrf2核转位效率降低67%，且ETV5的神经保护作用被完全抵消。

4. 神经元焦亡的调控
   共培养实验表明，ETV5修饰的小胶质细胞条件培养基可使神经元caspase-1活性降低42%，焦亡体形成减少3.8倍。

这项研究创新性地构建了ETV5-HACE1-Nrf2分子轴，为理解卒中后神经炎症提供了新视角。特别值得注意的是，HACE1作为"分子开关"调控KEAP1-Nrf2平衡的发现，为开发不依赖直接Nrf2激活的抗氧化策略开辟了道路。作者Delong Meng等在讨论中指出，该通路可能同样适用于阿尔茨海默病等神经退行性疾病，因为小胶质细胞极化失衡是这类疾病的共同特征。未来研究将聚焦于开发靶向ETV5-HACE1相互作用的小分子化合物，以突破当前神经保护药物的临床转化瓶颈。