AXL通过调控SCD1增强非小细胞肺癌干细胞样细胞自我更新及奥希替尼耐药性的机制研究

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）中癌症干细胞样细胞（CSCs）介导的奥希替尼（Osimertinib）耐药性问题，揭示了AXL受体酪氨酸激酶通过上调SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶1）促进CSCs自我更新能力和化疗抵抗的分子机制。研究人员通过基因操作和药理学干预证实，靶向AXL/SCD1轴可显著抑制CSCs特性并增强奥希替尼敏感性，为克服NSCLC耐药提供了新策略。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达80%。尽管表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如奥希替尼（Osimertinib）显著改善了EGFR突变患者的预后，但70%以上的患者最终会产生耐药性并复发。癌症干细胞样细胞（CSCs）被认为是导致治疗失败的关键因素——这类细胞具有自我更新、异质性分化及药物外排能力，且在化疗压力下会激活更侵袭性的表型。既往研究发现，AXL受体酪氨酸激酶在NSCLC中异常高表达，并与EGFR抑制剂耐药相关，但其调控CSCs特性的具体机制尚未阐明。

为破解这一难题，来自中国的研究团队通过系统实验揭示了AXL-SCD1轴在NSCLC耐药中的核心作用。研究发现，AXL在CSCs中显著高表达，其过表达可增强肿瘤球的形成能力（自我更新标志），同时降低细胞对奥希替尼的敏感性；反之，AXL敲除则产生相反效果。机制上，AXL通过激活转录因子SREBP1上调SCD1表达，后者通过调节脂代谢促进CSCs干性维持。实验显示，在PC9^{AXL vector}和NCI-H292^{AXL vector}细胞中沉默SCD1可逆转AXL介导的耐药性，而在NCI-H460^shAXL和NCI-H1299^shAXL细胞中过表达SCD1则恢复CSCs特性。进一步研究发现，AXL抑制剂R428能有效抑制CSCs干性并恢复奥希替尼敏感性。

关键技术包括：

1. 肿瘤球形成实验评估CSCs自我更新能力
2. 基因沉默/过表达（shRNA、质粒转染）
3. 免疫印迹检测AXL、SCD1、SREBP1等蛋白表达
4. CCK-8法测定奥希替尼敏感性
5. 免疫荧光共定位分析信号通路激活

主要结果

1. AXL与CSCs特性正相关：高表达AXL的NCI-H460和NCI-H1299细胞表现出更强的肿瘤球形成能力。
2. AXL-SCD1轴调控耐药性：SCD1沉默使AXL过表达细胞对奥希替尼敏感度提升3倍，而SCD1过表达可挽救AXL敲除细胞的耐药表型。
3. SREBP1介导转录调控：AXL通过上调SREBP1促进SCD1启动子活性，激活Wnt/β-catenin通路（LRP6磷酸化水平升高）。
4. 靶向干预效果显著：R428处理使CSCs标志物（CD44、ALDH1）表达降低60%，并协同奥希替尼抑制肿瘤生长。

这项研究首次阐明AXL通过脂代谢酶SCD1维持NSCLC干细胞干性的分子机制，突破性地提出双重靶向AXL和EGFR的策略可延缓耐药发生。临床前数据表明，R428与奥希替尼联用有望成为克服NSCLC复发的新方案。论文发表于《Biochemical Pharmacology》，为肿瘤代谢重编程与干细胞生物学交叉领域提供了重要理论依据。