靶向磷脂酰丝氨酸的自放大纳米系统通过调控抗癌免疫增强肿瘤蓄积与高效治疗

【编辑推荐】肿瘤异质性导致靶标表达不稳定，传统靶向策略效率受限。为解决这一难题，研究人员开发了基于红细胞-脂质体杂化膜包裹的Mn-Ce6纳米复合物（MC@RL/Apt），通过靶向凋亡细胞外翻的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）实现自放大肿瘤蓄积，同时抑制巨噬细胞胞葬作用（efferocytosis）并促进M1型极化。该策略使肿瘤蓄积提升1.46倍，显著抑制肿瘤生长并激活抗肿瘤免疫，为克服肿瘤异质性和免疫抑制微环境提供了新思路。

　　

肿瘤治疗领域长期面临两大挑战：肿瘤异质性导致靶标表达不稳定，以及免疫抑制微环境削弱治疗效果。传统靶向策略依赖特定表面标志物，但标志物的丰度和可及性受限，导致药物分布不均。更棘手的是，凋亡细胞外翻的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）虽可作为通用靶点，却会触发巨噬细胞的"胞葬作用"（efferocytosis），促进免疫抑制性M2型巨噬细胞极化，形成保护肿瘤的微环境。如何同时实现高效靶向和免疫激活，成为突破治疗瓶颈的关键。

山东大学等机构的研究团队在《Biomaterials》发表的研究中，设计了一种革命性的自放大纳米系统MC@RL/Apt。该系统通过红细胞膜延长循环时间，利用Mn-Ce₆在660 nm光照下诱导肿瘤细胞凋亡并暴露PtdSer，再通过PtdSer适体实现"滚雪球"式靶向蓄积。更巧妙的是，适体同时阻断巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬，将巨噬细胞重编程为促炎的M1型，激活树突状细胞的抗原呈递功能。这种"一石二鸟"的策略使肿瘤蓄积量提升46%，显著抑制肿瘤生长并引发系统性抗肿瘤免疫应答。

关键技术包括：锰离子与Ce₆羧基配位构建纳米核（Mn-Ce₆），红细胞膜与脂质体杂化膜包覆，PtdSer适体表面修饰，以及660 nm激光触发的光动力疗法。

【合成与表征】
Mn-Ce₆纳米核直径46.2 nm，元素分布均匀。杂化膜包覆后粒径增至112 nm，适体修饰使表面电位由-18 mV变为-12 mV。体外实验证实该系统可特异性结合PtdSer，在光照下产生活性氧（ROS）诱导凋亡。

【作用机制】
660 nm光照后，MC@RL/Apt诱导肿瘤细胞凋亡并暴露PtdSer，适体与之结合形成正反馈蓄积。同时，适体阻断巨噬细胞表面Tim-4受体与PtdSer结合，抑制胞葬作用，使M1型标志物（iNOS、TNF-α）表达提升3倍，M2型标志物（Arg-1、IL-10）下降60%。

【体内疗效】
静脉注射后，MC@RL/Apt在肿瘤部位蓄积量是非功能化版本的1.46倍。治疗组肿瘤体积缩小72%，CD8⁺ T细胞浸润增加4倍，显著延长生存期。

这项研究开创性地将PtdSer的"靶标"与"免疫调节"功能合二为一，突破了传统纳米药物"被动蓄积"的局限。自放大设计解决了肿瘤异质性难题，而免疫微环境重塑则为联合免疫治疗奠定基础。该策略无需复杂配体修饰，具有显著临床转化潜力，为肿瘤精准治疗提供了新范式。