新型萘并[1,8-de]嘧啶稠合亚氨基糖的合成及其抗肿瘤活性研究

本研究针对抗癌药物水溶性差的结构瓶颈，开发了一种以糖类和1,8-二氨基萘为原料、M(OTf)n催化的新型萘并[1,8-de]嘧啶稠合亚氨基糖(iminosugars)一锅合成法。关键化合物5b通过诱导DNA双链断裂(γ-H2AX Foci)和G2/M期阻滞显著抑制肿瘤增殖(IC50=3.91 μM)，RNA-Seq提示其通过调控DNA损伤修复通路发挥作用，为开发水溶性抗癌先导化合物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临天然生物碱类化疗药物水溶性差的临床困境。尽管如喜树碱(camptothecin)、长春碱(vinblastine)等氮杂环化合物展现出优异抗肿瘤效果，但其疏水性严重制约了临床应用。这一背景下，兼具水溶性和结构多样性的稠环亚氨基糖(iminosugars)——即糖环氧原子被氮取代的拟糖生物碱——成为药物化学家关注的新星。

河北大学研究团队在《Bioorganic 》发表的工作中，创新性地将1,8-二氨基萘与糖基对甲苯磺酸酯在Sc(OTf)₃催化下进行一锅法反应，构建出结构新颖的萘并[1,8-de]嘧啶稠合四环亚氨基糖骨架。该研究不仅观察到异丙叉基在酸性条件下的迁移/消除现象，更发现先导化合物5b能通过诱导DNA双链断裂标志物γ-H2AX Foci形成，使肿瘤细胞阻滞于G₂/M期，RNA-Seq分析进一步揭示其可能通过干扰DNA损伤修复通路发挥抗增殖作用。

关键技术包括：Lewis酸催化的一锅法多组分反应、核磁共振(¹H/¹³C NMR)结构表征、MTT法测定抗增殖活性、流式细胞术分析细胞周期、γ-H2AX免疫荧光检测DNA损伤、以及RNA-Seq转录组分析。

【化学合成】
以D-核糖对甲苯磺酸酯1a与1,8-二氨基萘2为原料，在Sc(OTf)₃催化下70°C反应，主产物为萘并[1,8-de]嘧啶稠合亚氨基糖3a，优化条件后收率显著提升。酸催化条件下意外发现异丙叉保护基的迁移与消除，为后续结构修饰提供了新思路。

【抗肿瘤活性】
MTT实验显示化合物5b对多种肿瘤细胞系具有广谱抑制活性，最优IC₅₀达3.91±0.50 μM。γ-H2AX Foci实验证实其能诱导DNA双链断裂，流式细胞术揭示G₂/M期阻滞现象，提示其作用机制不同于传统微管抑制剂。

【机制探索】
RNA-Seq数据分析表明，5b处理组中BRCA1、RAD51等DNA损伤修复相关基因显著下调，可能与ATR-Chk1信号通路交互作用，这为理解稠环亚氨基糖的抗肿瘤机制提供了新视角。

该研究不仅拓展了稠环亚氨基糖的结构多样性，更揭示了此类化合物通过干扰DNA损伤应答发挥抗肿瘤活性的新机制。化合物5b兼具良好水溶性和显著生物活性，克服了传统氮杂环抗癌药物的局限性，其与天然生物碱(如苦参碱sophoridine)相似的结构特征，为开发靶向DNA损伤修复通路的新型抗癌药物提供了重要先导化合物。团队提出的Lewis酸催化一锅法策略，也为复杂氮杂糖的高效合成提供了普适性方法学参考。