综述：干细胞衰老的标志

这篇综述深入探讨了干细胞衰老的五大功能特征（深度静息态、自我更新倾向、子代细胞命运、细胞韧性及群体异质性），系统阐述了这些特征如何影响组织稳态维持和再生能力。作者结合HSCs（造血干细胞）、NSCs（神经干细胞）、MuSCs（肌肉干细胞）等经典模型，揭示了衰老过程中干细胞微环境（niche）与表观遗传（如DNMT3A/TET2突变）的相互作用，并提出了通过代谢干预（如NAD+补充）、药物（雷帕霉素）和部分重编程等潜在 rejuvenation（ rejuvenation）策略。

　　

干细胞衰老的功能性标志

随着机体衰老，体干细胞逐渐丧失维持组织稳态和促进再生的能力。尽管干细胞相比终末分化细胞对某些衰老机制具有相对抵抗力，但它们仍易受内外源应激的影响。本综述聚焦五大衰老特征，揭示其在不同干细胞群体中的表现及分子基础。

静息态深度的改变

静息态是干细胞维持长期存活的关键状态，但衰老会导致其激活动力学异常。肌肉干细胞（MuSCs）中，部分细胞陷入深度静息态（glutathione水平降低），而另一亚群则表现为浅静息态（FGF2信号驱动），均损害再生能力。神经干细胞（NSCs）在衰老海马体中因Wnt拮抗剂sFRP5和炎症信号（如CXCL10）加深静息态，而SVZ区的NSCs则通过Hmga2-p16^Ink4a通路减少自我更新。

自我更新倾向的失衡

造血干细胞（HSCs）衰老时自我更新增强但分化受限，导致克隆性造血（CH）和髓系偏倚（DNMT3A突变驱动）。相反，神经干细胞因p16^Ink4a上调而自我更新能力下降。肠道干细胞（ISCs）则通过“中立漂变”机制竞争生态位，衰老加速克隆优势丧失。

子代细胞命运的偏移

衰老干细胞常产生异常分化谱系：MuSCs向纤维化（Notch信号失调）或脂肪化转分化；HSCs生成功能缺陷的血小板（增加血栓风险）；NSCs则从神经元生成转向星形胶质细胞或少突胶质前体细胞。此外，TP53等突变积累可能引发恶性转化，如急性髓系白血病（AML）。

细胞韧性的衰退

衰老削弱干细胞应对应激的能力：MuSCs有丝分裂灾难（p53依赖的DNA修复缺陷）、ISCs辐射敏感性增加（Wnt信号衰减），而HSCs中SDHAF1介导的代谢重构可增强氧化应激抵抗。

群体异质性的演变

衰老初期干细胞遗传异质性增加（体细胞突变累积），但后期因克隆选择（如DNMT3A^mut）导致多样性丧失。皮肤和食管上皮中Notch突变克隆扩张，与鳞癌风险相关。

干预策略：从机制到转化

年轻血浆置换（激活G₀→G_Alert转换）、热量限制（增强FAO代谢）和运动（降低炎症）可部分逆转衰老表型。靶向药物如雷帕霉素（抑制mTOR）、Metformin（激活AMPK）和CD47抗体（阻断衰老相关信号）显示出促再生潜力。此外，OSKM因子介导的部分重编程能恢复衰老MuSCs和NSCs的活力，但需平衡去分化风险。

综上，干细胞衰老研究为理解组织退行性疾病和开发抗衰老疗法提供了关键视角，未来需进一步解析时空特异性衰老机制及精准干预窗口。