IRF4-C99R突变通过调控PRDM1/TNIK-IFNγ通路和EPHB1表达介导原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的胸腺趋向性

本研究针对原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)特有的胸腺趋向性机制展开探索。研究人员通过大规模突变分析发现PMBCL特异性IRF4-C99R突变，结合多组学分析和基因组编辑技术，揭示该突变通过抑制PRDM1表达、下调TNIK介导的IFNγ信号通路，同时上调EPHB1表达，共同驱动肿瘤细胞的胸腺特异性归巢。该发现为理解淋巴瘤器官趋向性提供了分子机制层面的突破，发表于《Blood》杂志。

　　

在淋巴瘤研究领域，器官特异性归巢现象（organotropism）一直是未解之谜。原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）作为具有独特胸腺趋向性的亚型，其肿瘤细胞为何偏爱定植于胸腺微环境？这种特性如何与疾病的分子特征相关联？这些问题对理解肿瘤生物学行为和开发靶向治疗至关重要。尽管近年来淋巴瘤分子分型取得进展，但驱动器官趋向性的核心机制仍属空白。

研究人员通过大规模突变meta分析发现，IRF4基因的C99R突变是PMBCL的特征性改变。为解析其功能，团队整合CRISPR-Cas9基因组编辑、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、RNA测序和单细胞多组学技术，采用患者来源的PMBCL细胞系和免疫活性小鼠模型展开研究。

IRF4-C99R导致B细胞分化阻滞
研究发现IRF4-C99R突变体与野生型相比，对ISRE motif（干扰素敏感反应元件）的结合能力显著降低。这种缺陷特别影响其对PRDM1（B淋巴细胞分化关键转录因子）启动子的结合，导致PRDM1表达下降，形成B细胞终末分化阻滞表型。

干扰素通路调控异常驱动免疫逃逸
通过TNIK（TRAF2和NCK相互作用激酶）的ChIP-seq分析发现，IRF4-C99R削弱了TNIK启动子的ISRE结合，进而抑制IFNγ信号通路活性。这种调控异常导致胸腺和活化调节趋化因子（TARC）表达升高，促进调节性T细胞（Treg）的化学趋化，为肿瘤创造免疫豁免微环境。

EPHB1介导胸腺特异性归巢
研究首次揭示IRF4-C99R通过非经典AICE motif结合上调EPHB1（Ephrin受体酪氨酸激酶）。在动物模型中，EPHB1过表达的淋巴瘤细胞显示出明确的胸腺定位倾向，而不影响其他器官的肿瘤负荷，直接证实了EPHB1在器官趋向性中的决定性作用。

临床样本验证机制相关性
通过原发性PMBCL组织的单核RNA测序（snRNA-seq），研究证实IRF4-C99R患者的肿瘤细胞确实存在PRDM1低表达、TNIK-IFNγ通路抑制和EPHB1高表达的特征谱，完美复现了体外实验发现的分子机制。

这项研究开创性地阐明单个氨基酸突变如何协调多个通路网络：通过同时调控PRDM1（分化阻滞）、TNIK-IFNγ（免疫逃逸）和EPHB1（器官趋向性）三个关键节点，IRF4-C99R塑造了PMBCL的完整病理特征。这不仅为理解淋巴瘤空间分布规律提供范式，更启示针对器官趋向性的EPHB1靶向干预可能成为PMBCL治疗的新策略。研究展示的"突变-表型-微环境"多维调控框架，对其它具有器官特异性转移倾向的肿瘤研究也具有重要借鉴价值。